MINISTERIO DE SALUD
SECRETARIA DE POLITICAS, REGULACION E INSTITUTOS
ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
Disposición Nº 4394/2013
Bs. As., 15/7/2013
VISTO el Expediente Nº 1-47-2629-12-3 del Registro de esta
Administración Nacional, la Ley Nº 16.463, sus Decretos Reglamentarios
Nros. 9.763/64, 150/92 y 177/93, la Ley 24.766, las Resoluciones
Conjuntas Nros. 988/92 (Ex - M.E y O. y S.P.) y 748/92 (Ex - M.S. y
A.S.), las Disposiciones ANMAT Nros. 3185/99, 6677/10 y sus
complementarias, y
CONSIDERANDO:
Que el artículo 1° de la Ley 16.463 establece que “quedan sometidos a
la presente ley y a los reglamentos que en su consecuencia se dicten,
la importación, exportación, producción, elaboración, fraccionamiento,
comercialización o depósito en jurisdicción nacional o con destino al
comercio interprovincial de las drogas, productos químicos, reactivos,
formas farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, y todo
otro producto de uso y aplicación en medicina humana y las personas de
existencia visible o ideal que intervengan en dichas actividades”.
Que el artículo 2° de la citada ley establece que las actividades
mencionadas sólo podrán realizarse previa autorización y bajo el
contralor de la autoridad sanitaria, en establecimientos por ella
habilitados y bajo la dirección técnica del profesional universitario
correspondiente; todo ello en las condiciones y dentro de las normas
que establezca la reglamentación, atendiendo a las características
particulares de cada actividad y a razonables garantías técnicas en
salvaguarda de la salud pública y de la economía del consumidor.
Que asimismo el artículo 3º del mencionado cuerpo legal prescribe que
los productos comprendidos en la citada ley deberán reunir las
condiciones establecidas en la Farmacopea Argentina, y en caso de no
figurar en ella, las que surgen de los patrones internacionales y de
los textos de reconocido valor científico, debiendo a la vez ser
inscriptos por ante esta Administración Nacional de conformidad a lo
establecido en el Decreto Nº 150/92 (T.O. 1993).
Que el artículo 1° del Decreto Nº 9763/64, reglamentario de la Ley
16.463, establece que el ejercicio del poder de policía sanitaria
referido a las actividades indicadas en el artículo 1° de la mentada
ley, y a las personas de existencia visible o ideal que intervengan en
las mismas, se hará efectivo por el Ministerio de Asistencia Social y
Salud Pública de la Nación (hoy Ministerio de Salud), en las
jurisdicciones que allí se indican.
Que por su parte el Decreto Nº 1490/92, crea esta Administración
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), como
organismo descentralizado de la Administración Pública Nacional, con un
régimen de autarquía financiera y económica, con jurisdicción en todo
el territorio nacional, asumiendo dichas funciones.
Que el advenimiento de principios activos cada vez más eficaces, así
como la existencia de medicamentos similares y las características
farmacocinéticas de ciertas drogas, han generado la necesidad de
adoptar medidas en aras de la protección de la salud de la población.
Que en ese marco y en pos de mejorar la calidad de los medicamentos, se
abordó la problemática en torno a la forma de encarar cualitativa y
cuantitativamente los ensayos de bioequivalencia en seres humanos, todo
ello respetando lo establecido en la Disposición ANMAT Nº 6677/10, la
cual aprueba el Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de
Farmacología Clínica.
Que en tal sentido y luego de un exhaustivo análisis de todas las
variables posibles esta Administración adoptó el criterio para la
exigencia de dichos estudios teniendo en cuenta el riesgo sanitario de
cada droga, dictando al efecto la Disposición ANMAT Nº 3185/99, por la
que se aprueban las recomendaciones técnicas para la realización de
estudios de bioequivalencia.
Que los estudios de bioequivalencia comprenden tres etapas sucesivas: clínica, analítica y estadística.
Que la etapa analítica es altamente crítica, dado que con los
resultados obtenidos en dicha etapa se realizará el análisis
estadístico sobre el cual se tomará la decisión de aceptación o no de
bioequivalencia entre el producto en estudio y el producto de
referencia.
Que por ende los Centros que participen en estos estudios deberán
adecuarse a las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de manera de
generar resultados técnicamente válidos.
Que por Disposición ANMAT Nº 4844/05 se aprobó la normativa aplicable a
la etapa analítica para la realización de los Estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia, que se incorporó como Anexo XII de
la Disposición ANMAT Nº 2819/04 (la cual aprueba los lineamientos
generales de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores,
Importadores/Exportadores de Medicamentos).
Que el aseguramiento integral de la calidad de los estudios de
bioequivalencia constituye un elemento crucial para acreditar la
confianza en la exactitud, validez y credibilidad de los resultados
obtenidos.
Que es necesario asegurar la calidad de los procedimientos a ser
seguidos por los Centros interesados en llevar a cabo la etapa
analítica de los Estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia.
Que a los fines de asegurar la calidad de los procedimientos técnicos,
operacionales y científicos en el cumplimiento de la etapa analítica de
los Estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia de Especialidades
Medicinales se hace necesario el dictado la presente Normativa de
Buenas Prácticas de Laboratorio en los Centros Bioanalíticos, que
complemente la aplicable a la etapa analítica de estos estudios
contemplada en la Disposición 4844/05.
Que asimismo, siendo que el Anexo I de la presente modifica los puntos
1 a 13 del Anexo XII de la Disposición ANMAT 2819/04, corresponde
derogar los aludidos puntos.
Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por los Decretos Nros. 1490/92 y 425/10.
Por ello,
EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:
ARTICULO 1° — Apruébase la NORMATIVA DE BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO
APLICABLE A LOS CENTROS BIOANALITICOS PARA ESTUDIOS DE
BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA, que figura como Anexo I de la
presente Disposición y forma parte integrante de la misma.
ARTICULO 2° — La normativa aprobada por el artículo 1° de la presente
Disposición será complementaria de lo establecido en el Anexo XII de la
Disposición ANMAT Nº 2819/04 incorporado por su similar Nº 4844/05,
respecto de la etapa analítica para la realización de Estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia.
ARTICULO 3° — Deróganse los puntos 1 a 13 del Anexo XII de la
Disposición ANMAT Nº 2819/04 incorporado por su similar Nº 4844/05,
respecto de la etapa analítica para la realización de Estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia.
ARTICULO 4° — Establécese que en caso de incumplimiento de la presente
normativa esta ANMAT podrá rechazar el centro bioanalítico propuesto,
suspender la etapa bioanalítica o rechazar los resultados de la etapa
bioanalítica del estudio, según el caso, sin perjuicio de otras
acciones que pudieran corresponder.
ARTICULO 5° — La presente Disposición entrará en vigencia a partir del día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.
ARTICULO 6° — Regístrese, comuníquese a las Cámaras y demás Entidades
Profesionales y a quienes corresponda. Dése a la Dirección Nacional del
Registro Oficial para su publicación. Cumplido, archívese PERMANENTE. —
Dr. CARLOS CHIALE, Interventor, A.N.M.A.T.
ANEXO I
NORMATIVA DE BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO APLICABLE A LOS CENTROS
BIOANALITICOS PARA ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD / BIOEQUIVALENCIA,
INDICE
1. OBJETIVO
2. ALCANCE
3. DEFINICIONES
4. REQUERIMIENTOS
4.1- Documentación correspondiente a Información General
4.2- Documentación correspondiente a Garantía de Calidad
4.3- Infraestructura e Instalaciones
4.4- Muestras
4.4.1- Tubos de muestreo y análisis
4.4.2- Identificación
4.4.3- Transporte
4.4.4- Recepción
4.4.5- Almacenamiento
4.4.6- Procesamiento
4.4.7- Re-análisis
4.4.8- Descarte
4.5- Sustancias patrones
4.6- Reactivos y Solventes
4.7- Soluciones
4.8- Material de vidrio
4.9- Equipamiento
4.9.1- HPLC y otros equipos destinados a la cuantificación
4.9.2- Freezers y heladeras
4.9.3- Sistema de agua utilizado para los ensayos
4.9.4- Pipetas automáticas
4.9.5- Balanzas analíticas
4.9.6- Peachímetro
4.9.7- Centrífugas
4.9.8- Termómetros
4.9.9- Sistema de evaporación de muestra
4.9.10- Campana de extracción
4.10- Residuos
4.11- Bioseguridad
4.12- Métodos bioanalíticos
4.12.1- Validación del método bioanalítico
4.12.2- Aplicación del método bioanalítico
4.12.3- Criterios de aceptación de la serie analítica
4.12.4 - Integración
4.13- Manejo de Resultados
4.14- Archivo de Documentación
5. GLOSARIO
1. OBJETIVO
La presente normativa tiene el objetivo de establecer los
requerimientos administrativos, estructurales y funcionales de los
Centros interesados en llevar a cabo la etapa analítica de los Estudios
de Biodisponibilidad/Bioequivalencia (BD/BE) de Especialidades
Medicinales, adecuándose a las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).
2. ALCANCE
Esta normativa es aplicable a las instituciones responsables de la
etapa bioanalítica de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia
de Especialidades Medicinales.
3. DEFINICIONES
A los fines de la presente normativa se entiende por:
Centro bioanalítico para estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia
de Especialidades Medicinales: institución que realizará la etapa
bioanalítica de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia de
especialidades medicinales, responsabilizándose técnicamente por la
veracidad de los datos e información de todos los procesos. Dichos
centros deben contar con suficiente espacio e infraestructura para el
desarrollo de los ensayos. Además, deben tener áreas separadas para la
realización de actividades específicas a los fines de prevenir la
posibilidad de cualquier tipo de contaminación, incluyendo la
contaminación cruzada, y mezcla de las muestras durante la preparación
y análisis de las mismas.
Responsable de la etapa bioanalítica: persona física calificada por su
formación profesional, capacitación y experiencia, quien será
responsable de la correcta ejecución y/o coordinación de la etapa
bioanalítica.
4. REQUERIMIENTOS
4.1- Documentación correspondiente a Información General
El Centro Bioanalítico debe contar con la siguiente documentación
administrativa, la cual se debe encontrar permanentemente actualizada y
a disposición de la autoridad sanitaria cuando la misma lo requiera:
• Certificado de Habilitaciones correspondientes, emitido por la
autoridad de aplicación, para la obtención y el manejo de muestras
biológicas.
• Datos del Representante Legal del Centro Bioanalítico.
• Datos del profesional que actuará como Director Técnico.
• Capacidad operacional (cantidad de estudios por mes).
• Validaciones y resultados del total de estudios realizados a la fecha.
• Organigrama (cantidad de personas, definición de roles, responsabilidad y autoridad de los cargos).
• Diagrama de Flujo de trabajo para los estudios de BD/BE.
• Curriculum vitae de los responsables del Centro.
• Listado del personal, profesión y función.
• Listado de equipos, instrumentos y aparatos.
• Documentos de compras
• Contratos con terceros
• Planos aprobados
4.2- Documentación correspondiente a Garantía de Calidad
El Centro debe establecer y mantener un Sistema de Calidad, contando
con personal responsable para su implementación. Debe documentar sus
políticas, procesos, procedimientos e instrucciones para asegurar la
calidad. La documentación usada en el Sistema de Calidad debe ser
comunicada a todo el personal, entendida e implementada.
El Centro debe contar con la siguiente documentación:
• Manual de calidad.
• Programa de capacitación del personal (cronograma y registro de
capacitaciones generales y específicas para la tarea a desempeñar,
evaluaciones).
• Manual de seguridad e higiene.
• Acreditaciones (si presenta).
• Registro de controles de calidad internos y externos.
• Programa anual/semestral de calibración, según corresponda.
• Certificados de análisis, verificación y/o calificación según corresponda.
• Cuaderno de analista.
• Procedimientos Operativos Estandarizados (POEs):
- Generales del Centro Bioanalítico.
- Particulares para los estudios de BD/BE:
1. Transporte y recepción de muestras. Criterios de rechazo.
2. Identificación de muestras.
3. Almacenamiento de muestras.
4. Procesamiento de muestras.
5. Análisis de muestras.
6. Descarte de muestras.
7. Uso, mantenimiento y calibración del HPLC y otros equipos destinados a la cuantificación.
8. Adecuación de sistemas cromatográficos.
9. Codificación de secuencias de análisis.
10. Verificación e integración de los cromatogramas.
11. Re-inyección y Re-análisis de muestras.
12. Uso, mantenimiento y almacenamiento de columnas cromatográficas.
13. Uso, mantenimiento y calibración de balanzas analíticas.
14. Uso, mantenimiento y calibración de peachímetro.
15. Uso, mantenimiento y registro de temperatura de freezers y heladeras.
16. Uso, mantenimiento y calibración de pipetas automáticas.
17. Uso y mantenimiento de centrífuga.
18. Uso y mantenimiento del sistema de evaporación de muestras.
19. Preparación, rotulado, uso y almacenamiento de soluciones valoradas, reactivos y solventes.
20. Uso, mantenimiento y limpieza del equipo productor de agua. Controles realizados al agua y frecuencia de dichos ensayos.
21. Verificación, calidad y calibración periódica del material de vidrio.
22. Lavado del material de laboratorio.
23. Identificación, conservación y registro de estándares.
24. Validación de métodos bioanalíticos.
25. Estabilidad de fármacos en fluidos biológicos.
26. Desinfección y descarte de material biológico y no biológico.
27. Bioseguridad y protección individual.
28. Uso del cuaderno del analista.
29. Almacenamiento de la documentación.
30. Programa de auditorías internas y tratamiento de no conformidades.
31. Programa de auditorías externas.
Los documentos deben revisarse regularmente y mantenerse actualizados.
Cuando un documento haya sido revisado, debe existir un sistema para
prevenir el uso inadvertido de la versión reemplazada. Los documentos
reemplazados deben retenerse por un período de tiempo definido de
acuerdo al Sistema de Calidad del Centro Bioanalítíco o, en su defecto,
por un período mínimo de 24 meses. El archivo de los Procedimientos en
desuso debe hacerse en un sitio que impida su intercambio con los
Procedimientos vigentes.
4.3- Infraestructura e Instalaciones
El Centro debe ser de tamaño, construcción y ubicación acorde con las
actividades a desarrollar. El diseño debe permitir un flujo lógico de
los procesos proporcionando un adecuado grado de separación de las
actividades. Para ello se debe tener en cuenta:
• Separación efectiva entre áreas vecinas donde se realicen actividades
incompatibles. Medidas para evitar la contaminación cruzada.
• Adecuada disposición de equipos, instrumentos, heladeras y freezers.
• Iluminación y climatización adecuadas. Controles y registro de
temperatura y humedad ambiente de cada área con instrumentos calibrados.
• Area de acceso restringido a personal autorizado.
• Adecuado orden y limpieza del laboratorio y de las instalaciones.
• Sistemas de apoyo adecuados (electricidad, agua, gases, etc.).
• Generador de energía eléctrica para los casos de emergencia. Mantenimiento y verificación de funcionamiento vigente.
• Instalaciones auxiliares (vestuarios, sanitarios).
4.4- Muestras
4.4.1-Tubos de muestreo y análisis
Para la recolección y almacenamiento de las muestras biológicas se
deben utilizar tubos que no cedan material a las muestras de análisis.
Los tubos pueden ser de polipropileno o de polietileno de alta densidad
y no deben ser reutilizados. Se debe evitar el uso de tubos de vidrio a
los fines de prevenir posibles roturas durante el almacenamiento o
transporte con la consecuente pérdida de muestra.
Al cambiar de proveedor o de tipo de material, debe realizarse un
blanco para verificar que no exista interferencia del material en el
resultado del análisis.
4.4.2- Identificación
Los tubos correspondientes a la muestras de los voluntarios deben ser
claramente rotulados. Como mínimo debe figurar: código del estudio,
número de voluntario, período de estudio, secuencia, número de muestra.
Se debe diferenciar la identificación de la muestra y de la
contramuestra. En caso de ser el Centro el responsable de la
conservación de las contramuestras, debe estar especificado mediante
POE.
Si el Centro asigna además una identificación propia debe utilizar un método que no altere la trazabilidad de las muestras.
4.4.3- Transporte
Se debe establecer quién es el responsable del transporte de las
muestras desde el Centro Clínico donde se desarrolló el estudio hasta
el Centro Bioanalítico. Dicho transporte debe ser realizado en
condiciones que aseguren una adecuada conservación de las muestras
(cadena frío, etc.) durante el traslado de las mismas. De ser realizado
por una empresa externa, la misma debe estar habilitada y acreditada
para tal fin.
4.4.4- Recepción
El Centro debe implementar un adecuado registro de las muestras a los
fines de evitar pérdidas y/o confusiones entre las mismas. Para ello
debe contar con la siguiente documentación:
• Remito de Recepción de Muestras provenientes del Centro Clínico conteniendo los siguientes datos:
- Código de identificación del estudio, droga, origen, responsable del envío.
- Fecha, hora y responsable de la recepción.
- Nº de página del Libro de registro donde se asienta el ingreso.
- Condiciones de embalaje, rótulo, cantidad de muestras recibidas, temperatura del recipiente.
- Responsable del transporte
- Fecha y hora de inicio del traslado.
- Observaciones.
- Firmas del Investigador Principal, de los Responsables de la etapa
clínica, de la entrega y la recepción de las muestras y de la etapa
bioanalítica.
• Libro de registro foliado, donde debe ser asentado el ingreso de las
muestras con indicación de la Identidad de cada una y en el estado en
el que arribaron al Centro, dejando consignado:
- Fecha de recepción
- Nº del Estudio
- Principio Activo
- Centro Clínico
- Patrocinador
- Tipo de muestra
- Cantidad de muestras
Para cada voluntario debe registrarse:
- Nº de voluntario
- Período del estudio
- Tiempos de muestreo faltantes
- Anormalidades
Debe figurar claramente, mediante POE, cuáles son los criterios
adoptados para el rechazo de muestras. Por ejemplo: dificultades en la
extracción, faltantes, descongelado accidental, volumen escaso, muestra
ictérica, lipémica o hemolizada, etc.
4.4.5- Almacenamiento
Las muestras de los estudios de bioequivalencia deben ser almacenadas
en áreas dedicadas a tal fin. Las mismas deben conservarse
correctamente identificadas y rotuladas, en las condiciones de tiempo y
temperatura determinadas por los estudios de estabilidad. Las
contramuestras deben ser almacenadas en forma separada de las muestras
que van a ser procesadas.
La temperatura debe ser controlada con dispositivos de control de
temperatura o con termómetro de mínima y máxima calibrado y registro
diario.
Debe establecerse claramente cómo proceder en caso de cortes de
suministro eléctrico. Asimismo debe llevarse un registro de
almacenamiento de muestras donde figure claramente la persona
responsable de dicho procedimiento.
4.4.6- Procesamiento
El procesamiento de las muestras debe ser realizado por personal
capacitado para tal fin. El Centro debe implementar un POE para el
procesamiento de muestras.
4.4.7- Re-análisis
El Centro debe implementar un POE para el re-análisis de muestras y los
criterios de aceptación. El mismo debe explicar las razones para la
repetición del análisis. Los motivos que llevan al re-análisis pueden
ser, entre otros: muestras fuera del rango de trabajo, errores durante
el procesamiento, errores en equipos, pobre separación cromatográfica,
análisis de replicado inconsistente, solicitud de la agencia
regulatoria.
Las muestras no pueden ser reanalizadas por motivos farmacocinéticos.
El fundamento de la repetición de análisis y el registro de los
resultados del mismo deben ser claramente documentados.
4.4.8- Descarte
El Centro debe contar con un POE sobre almacenamiento, descontaminación
y descarte de las muestras biológicas. En el mismo debe figurar el
método propuesto para el tratamiento de las muestras, adecuándose a la
normativa vigente en la jurisdicción correspondiente y a lo
especificado en el ítem 4.10- Residuos.
4.5- Sustancias patrones
La pureza del estándar de referencia utilizado en la validación puede
afectar los datos del estudio. El uso de sustancias químicas de alto
grado de pureza es fundamental para asegurar la calidad de los datos
analíticos en la cuantificación de los fármacos y/o de sus metabolitos.
Por esta razón se requiere el uso de patrones primarios de identidad y
pureza conocidas (USP, BP, INAME u otros organismos internacionales
reconocidos). En el caso de no contar con patrones primarios se podrán
utilizar estándares secundarios o de trabajo siempre y cuando estén
bien caracterizados según anexo IV de la Disposición ANMAT Nº 2819/04 o
la que en un futuro la complemente o reemplace.
De ser posible, el estándar de referencia debe ser idéntico al del
analito. Cuando esto no sea posible puede ser utilizada una forma
química establecida (base libre o de ácidos, sales o ésteres).
En el caso de los estándares de metabolitos (los que usualmente no se
encuentran comercialmente disponibles) el Centro debe demostrar, a
través de certificados de análisis del proveedor o por ensayos
realizados en el propio laboratorio, que éste presenta un grado de
pureza definido y adecuado para ser utilizado como estándar de trabajo.
Los estándares internos deben presentar un grado analítico p.a. (para
análisis) o superior, de manera de que supuestas impurezas de estas
drogas no interfieran en el análisis del analito de interés.
En todos los casos, los estándares deben ser trazables, contar con
protocolos analíticos y almacenarse conforme a las instrucciones del
proveedor. Frecuentemente, éstos deben ser conservados en un lugar
fresco, al abrigo de la luz, con baja humedad y siempre en frascos bien
cerrados, a los fines de resguardar su identidad durante todo el
período de vida útil del mismo.
Según el tipo de estándares se debe contar con la hoja de seguridad y
el certificado de análisis donde se detalle: procedencia, número de
lote, identidad, ensayos de identidad, pureza, fecha de vencimiento y/o
re-análisis. Además se debe llevar un registro de stock de estándares
en la que figure como mínimo:
• número de lote
• origen
• cantidad disponible de cada uno
• fecha en que comenzó a utilizarse
• masa utilizada
• período de validez.
Así mismo deben estar disponibles los certificados de análisis y/o
evidencia interna o externa de su identidad y pureza según corresponda.
El Centro debe contar con un POE donde se describa la forma de
conservación de los estándares, y de qué manera se lleva el registro de
existencia y uso de los mismos.
4.6- Reactivos y Solventes
Los reactivos y solventes deben ser de la calidad adecuada para su uso,
de manera de no generar interferencia en los resultados. Deben existir
procedimientos adecuados de control de proveedores para asegurar que
los reactivas y solventes adquiridos tengan la calidad deseada. Se debe
solicitar a los proveedores los certificados analíticos y evidencia
documentada para asegurar la confiabilidad de los mismos. Dicha
documentación debe mantenerse archivada y disponible.
Se debe llevar un registro de todos los reactivas y solventes
disponibles en el laboratorio, indicando: cantidad, presentación,
número de lote, fecha de vencimiento, fecha de recepción en el
laboratorio y fecha en que comenzó a utilizarse. Se deben conservar los
documentos de compra de los mismos.
Los reactivos y solventes deben almacenarse en condiciones apropiadas
para asegurar la integridad de los mismos. Las áreas destinadas para el
almacenamiento deben ser adecuadas en cuanto a ventilación y
temperatura. Los reactivos deben poseer un rótulo en el que figure como
mínimo:
• Origen
• Identidad
• Número de lote
• Concentración - Pureza
• Impurezas
• Período de validez
• Forma de conservación
• Registro de temperatura de almacenamiento
• Control de stock
• Clasificación por categorías (ácidos, solventes, etc.)
El Centro debe contar con un POE para rotulado, uso, almacenamiento y descarte de reactivos y solventes.
4.7- Soluciones
Debe existir un POE para la preparación de todas las soluciones
necesarias para la cuantificación de las muestras biológicas. Además
deben figurar las condiciones de seguridad, manipulación y descarte de
las mismas.
Las soluciones deben poseer un rótulo en el que figure como mínimo:
• Identidad
• Concentración- pH.
• Fecha de preparación
• Responsable de preparación
• Cantidad preparada
• Período de validez
• Forma de conservación
• Precauciones en la manipulación
4.8- Material de vidrio
El material de vidrio interviene en la mayoría de los análisis y se
tiende erróneamente a dar por supuesta su idoneidad. Esto puede
extenderse a material de porcelana, cuarzo, plástico y metálico. Los
errores a causa de estos materiales puede ser debido a:
- suciedad o contaminación
- defectos del material: la exactitud del material volumétrico (pipetas
y matraces aforados) tiene gran influencia en el resultado de los
análisis
Todo el material de vidrio debe ser de buena calidad, mantener un nivel
de limpieza tal que permita el desplazamiento uniforme de un film de
líquido y almacenarse correctamente cuando no esté en uso.
El material de vidrio volumétrico debe ser certificado y estar
adecuadamente identificado. Debe calibrarse de forma periódica,
desechando el que no cumpla con las especificaciones. Se deben
verificar los volúmenes dispensados por estos materiales utilizando una
masa de agua y estos controles deben ser documentados y archivados.
El Centro debe contar con un POE que contemple la identificación,
verificación, calidad y calibración periódica de dichos materiales, el
lavado y la verificación de dicho proceso.
4.9- Equipamiento
El Centro debe estar dotado de todos los equipos, en cantidad
suficiente y de capacidad adecuada, requeridos para el correcto
funcionamiento como Centro Bioanalítico. Debe incluir los equipos
necesarios para la preparación, procesamiento, almacenamiento y
descarte de las muestras biológicas.
Los equipos deben mantenerse limpios y en buen funcionamiento para
obtener resultados fiables. Cada equipo debe estar identificado de
manera inequívoca, debe indicarse el estado de uso, el responsable del
mismo, fechas del último y del próximo mantenimiento, calibración y
calificación. Las instrucciones de operación y mantenimiento deben
estar fácilmente disponibles.
El equipamiento debe ser utilizado solamente por personal autorizado.
La instalación de los equipos debe realizarse en las condiciones
apropiadas y deben mantenerse bajo control para asegurar la
confiabilidad de los mismos. Cada instrumento o equipo debe contar con
una carpeta individual de registro en la cual debe asentarse nombre del
equipo, marca, modelo, número de serie, fecha de ingreso al
laboratorio, condiciones en que fue recibido (nuevo, usado, etc.),
detalle de los controles a los que fue sometido al ingresar, fecha en
la que fue puesto en uso, ubicación. Además se debe archivar la
siguiente documentación:
• Factura de compra
• Manual de uso
• Registro de uso
• Registro de fallas o mal funcionamiento, incluyendo las acciones
llevadas a cabo para solucionar el inconveniente, asentando el nombre
del responsable de la reparación, los controles a los que fue sometido
y la fecha de la nueva puesta en funcionamiento.
Deben existir POEs que contemplen: Plan de calibración (de
corresponder), Mantenimiento preventivo/correctivo, Registro de
verificaciones periódicas, Calificación (DQ, IQ, OQ, PQ).
Así mismo se deben definir las acciones de control y se deben mantener los registros de dichas acciones.
El centro debe contar con un grupo electrógeno de reserva para
alimentar el equipo esencial, del cual deben llevarse controles
periódicos de funcionamiento y registro de los mismos.
Toda la documentación generada debe ser archivada.
Todos los ítems antes mencionados deben aplicarse a los equipos enumerados a continuación.
4.9.1- HPLC y otros equipos destinados a la cuantificación
Siempre que la molécula pueda ser analizada por métodos
cromatográficos, éste debe ser el método de elección. En caso de que se
utilice otro método se debe presentar una justificación técnica.
Para la cuantificación por métodos cromatográficos debe emplearse
estándar interno. En caso contrario debe estar técnicamente justificado.
La instalación de los equipos debe realizarse en las condiciones
apropiadas según las indicaciones del fabricante, en sitios con
temperatura y humedad ambiental controladas.
El Centro debe contar con un programa escrito de mantenimiento y
calibración periódica. La calibración externa debe realizarse como
mínimo anualmente. Todo mantenimiento y calibración debe ser registrado
y la documentación archivada.
Para el caso de las columnas cromatográficas éstas deben contar con un
registro de uso donde figure como mínimo el tipo de columna, con qué
droga fue utilizada y la cantidad de inyecciones realizadas en esa
columna. De usarse una fase móvil crítica, esta información también
debe asentarse en dicho registro.
4.9.2- Freezers y heladeras
Las muestras biológicas de los estudios de bioequivalencia deben ser
conservadas y almacenadas en freezers o heladeras destinados
exclusivamente a tal fin, debidamente identificados y de acceso
restricto. De no contar con un freezer o heladera totalmente dedicado
se debe destinar un espacio exclusivo dentro del mismo. En este último
caso se debe indicar con un rótulo claro la existencia de dichas
muestras.
Se debe llevar un registro diario de control de temperatura de los
freezers y heladeras, mediante el uso de dispositivos de registro
continuo de temperatura. Los termómetros deben estar instalados
adecuadamente (en la parte central interna del equipo). Los
instrumentos de medición deben ser calibrados en forma periódica.
En el caso de equipamientos que tengan registro automático de
temperatura, éstos deben permitir una verificación diaria de la
temperatura y los datos impresos o anotados deben ser archivados para
su control.
El Centro debe contar con un POE describiendo la operatoria y frecuencia de limpieza y registro de temperatura.
Es indispensable respetar la capacidad interior del freezer o heladera,
manteniendo un orden adecuado del material conservado. Debe existir un
POE que contemple el movimiento de muestras y soluciones dentro de
freezers o heladeras. Todo movimiento debe registrarse.
4.9.3- Sistema de agua utilizado para los ensayos
El agua utilizada en los ensayos debe ser de una calidad tal que no
interfiera con los resultados analíticos. Esta puede ser: deionizada,
destilada, bidestilada, ultrapura. La pureza de la misma debe ser
comprobada analíticamente mediante un protocolo previamente definido de
acuerdo a las necesidades del ensayo.
En el caso que el Centro cuente con equipo productor de agua, debe
redactar un POE de uso, mantenimiento y limpieza del mismo, como así
también del depósito y almacenamiento del agua.
Se debe realizar el control de calidad del agua producida,
estableciendo en un POE los ensayos a ser realizados en el agua, la
frecuencia y registros de dichos controles.
4.9.4- Pipetas automáticas
El Centro debe contar con un POE para utilización, limpieza, descarte
de tips y conservación de las pipetas automáticas. Debe verificarse la
performance y contar con calibraciones periódicas. Toda verificación de
la performance y calibraciones externas deben ser registradas y
archivadas.
Los ensayos para determinar exactitud y precisión de las pipetas
mecánicas de volumen fijo se deben realizar con masa de agua cada tres
meses.
En el caso de pipetas de volumen variable también se debe verificar la
exactitud y la precisión usando una masa de agua en dos puntos
distintos del rango por lo menos cada tres meses.
4.9.5- Balanzas analíticas
Las balanzas analíticas deben ser instaladas en un local adecuado,
niveladas, libre de corrientes de aire, en mesadas exclusivas y
estables (alejadas de fuente de vibración). Siempre que sea posible,
deben estar dispuestas en ambientes con temperatura controlada.
El Centro debe contar con un POE con la información básica sobre el uso
y funcionamiento de las balanzas, limpieza, mantenimiento y calibración
de las mismas. Las balanzas deben limpiarse inmediatamente después de
su uso, para su adecuada conservación. Se debe llevar un registro de
uso.
El Centro debe contar un programa de mantenimiento y calibración
periódica de las balanzas (como mínimo, anualmente) con toda la
información registrada y archivada.
La verificación debe realizarse diariamente con pesas certificadas antes de su utilización.
En el registro de verificación de las balanzas debe figurar como
mínimo: fecha, datos de la verificación diaria, nombre del operador y
datos de la pesada (sustancia, cantidad pesada, destino). Todos los
registros deben ser archivados.
Las pesas patrón utilizadas en las verificaciones deben ser
re-certificadas anualmente, por un organismo acreditado para tal fin.
4.9.6- Peachímetro
El procedimiento para la utilización del peachímetro debe contener
información básica sobre el uso, cuidados de mantenimiento,
conservación de las soluciones buffer de calibración, limpieza y
almacenamiento de los electrodos. La eficiencia de los electrodos debe
ser verificada periódicamente. En cuanto a la calibración ésta debe ser
realizada antes del uso y deben usarse por lo menos dos soluciones
buffer de calibración con un pH por encima y otro debajo del valor
medido. Se deben registrar dichas calibraciones en el registro de uso
del equipo.
Debe controlarse la vigencia de las soluciones de calibración y de la solución de almacenamiento de los electrodos.
4.9.7- Centrífugas
El Centro debe contar con un procedimiento operativo para el correcto
uso de la centrífuga (balanceo, capacidad máxima), procedimientos de
limpieza y de descontaminación de la misma.
Se debe registrar el uso y todo mantenimiento realizado en la centrífuga.
4.9.8- Termómetros
Se debe contar por lo menos con un termómetro certificado por un
organismo calificado, del que se debe verificar su calibración de forma
anual en su rango de uso. Dicho termómetro puede utilizarse para la
calibración de los demás termómetros utilizados, con una frecuencia
trimestral. En caso de no contar con un termómetro certificado, todos
los termómetros utilizados deben ser calibrados externamente. Debe
haber un POE que describa este procedimiento.
4.9.9- Sistema de evaporación de muestra
El Centro debe contar con un POE describiendo el correcto uso, limpieza y mantenimiento de rutina del evaporador.
El uso y mantenimiento deben ser registrados y la documentación archivada.
4.9.10- Campana de extracción
El Centro debe contar con un POE describiendo el correcto uso,
limpieza, controles y mantenimiento de rutina de la campana de
extracción.
El uso, controles y mantenimiento deben ser registrados y la documentación archivada.
4.10- Residuos
El Centro debe contar con un POE sobre tratamiento y disposición final
de residuos. En el mismo debe figurar el método propuesto para el
tratamiento según el tipo de residuo.
Si el tratamiento de residuos fuese propio debe especificarse
claramente en el POE las características del sistema (dimensiones,
combustible utilizado, conducto de evacuación de gases, materiales
constructivos, características de los quemadores si correspondiere,
dispositivo de seguridad) y la ubicación de la unidad de tratamiento
dentro del establecimiento.
Si el sistema fuese contratado, el Centro debe archivar el original o
una copia autenticada ante Escribano Público Nacional de los contratos
celebrados para el tratamiento y disposición final de residuos. Se debe
archivar el comprobante de recolección de los residuos líquidos y
sólidos llevada a cabo por una empresa habilitada para tal fin.
El almacenamiento de los residuos patogénicos en el interior del
laboratorio debe hacerse en un local ubicado en áreas preferentemente
exteriores, de fácil acceso, aislado y que no afecte la bioseguridad e
higiene del establecimiento y su entorno.
4.11- Bioseguridad
Los procedimientos y prácticas de seguridad en el laboratorio deben formar parte de la capacitación básica del personal.
El Centro Bioanalítico debe implementar un programa de bioseguridad.
Debe existir asesoramiento por un ingeniero de seguridad e higiene
industrial o, en su defecto, se deben seleccionar los responsables de
controlar la seguridad, instrucción y entrenamiento necesarios del
personal.
El Centro debe adoptar un manual de seguridad o de trabajo en el que se
identifiquen los riesgos conocidos y potenciales, se especifiquen las
prácticas y los procedimientos encaminados a eliminar o reducir al
mínimo estos riesgos. Todo el personal debe leer el manual de seguridad
y se debe llevar registro de lectura. A su vez se debe implementar un
programa de prevención de accidentes.
El laboratorio debe ser mantenido limpio y ordenado. El personal debe
usar bata, chaqueta o uniforme dentro del laboratorio y gafas de
seguridad cuando corresponda. Se deben utilizar guantes de látex para
todo manejo de material biológico o donde exista aunque sea de manera
potencial el riesgo de exposición a sangre o fluidos corporales. Deben
existir cronogramas de vacunación y programas de exámenes periódicos de
salud para el personal.
El Centro debe contar con un sistema de seguridad el cual debe incluir
medios de protección contra incendios (matafuegos con carga vigente),
duchas para casos de urgencia, medios para el lavado de ojos, y kit
antiderrames. Debe existir un registro del control periódico de dichos
elementos de seguridad. Además debe contar con un plan de contingencia,
planos de evacuación visibles y adecuada señalización de las salidas de
emergencia. Debe disponer de un botiquín de primeros auxilios y de un
índice con números telefónicos de emergencia, el cual debe ser de fácil
acceso.
La descontaminación y el descarte de desechos de origen biológico y
demás materiales deben adecuarse a los POEs sobre almacenamiento,
descontaminación y descarte de las muestras biológicas.
Todos los derrames, accidentes y exposiciones reales o potenciales
deben ser comunicados al responsable. Se debe contar con un
procedimiento escrito para la limpieza de todos los derrames.
El Centro debe contar con un programa de control de plagas, llevando
registro de los controles realizados. Se debe archivar el original o
una copia autenticada ante Escribano Público Nacional de los contratos
celebrados con la empresa contratada para tal fin y de los comprobantes
correspondientes.
4.12- Métodos bioanalíticos
En los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia, la etapa
bioanalítica es altamente crítica. En base a los resultados obtenidos
en dicha etapa, se realizará el análisis estadístico sobre el cual se
tomará la decisión de aceptación o no de Bioequivalencia entre el
producto en estudio y el producto de referencia. Teniendo en cuenta
además que estos estudios involucran voluntarios humanos, el Centro
Bioanalítico debe asegurar que el método analítico utilizado para la
cuantificación de las muestras biológicas ha sido debidamente validado
de manera de obtener resultados confiables y consistentes.
Por lo tanto, antes de implementar un método bioanalítico debe
realizarse la validación total del mismo. Cuando existan cambios en el
método bioanalítico validado, debe realizarse una validación parcial.
Cuando el impacto de los cambios sea desconocido, corresponde realizar
una validación total.
4.12.1- Validación del método bioanalítico
El Centro debe verificar toda la metodología analítica empleada, que
involucra la preparación de la muestra con los procesos de extracción
y/o separación, purificación, identificación y cuantificación de la
droga en la matriz biológica. El método bioanalítico utilizado debe ser
descrito en un POE.
A su vez, se debe contar con un POE para la validación de métodos
bioanalíticos. Los parámetros para la validación de un método
bioanalítico deben evaluarse según las Disposiciones ANMAT Nº 2819/04
(anexo XII), Nº 4844/05 y Nº 5040/06, o la que en su caso las
complementen o reemplacen. Dichos parámetros incluyen: exactitud,
precisión, selectividad, sensibilidad, linealidad, límite de
cuantificación, recuperación y estabilidad (ciclos de
congelamiento/descongelamiento, corto plazo, condiciones de análisis,
largo plazo, de la solución patrón).
El Centro debe contar con los registros completos de las técnicas
validadas y la siguiente documentación respecto a cada validación:
metodología analítica, protocolo, cromatogramas, resultados e informe
de validación.
En la validación, la matriz biológica utilizada debe ser
preferentemente la misma matriz objeto de estudio. De no disponer de la
matriz de estudio se debe justificar el uso de otra matriz biológica.
Se debe demostrar la estabilidad de fármaco estudiado en la matriz
biológica utilizada.
4.12.2- Aplicación del método bioanalítico
Para la aplicación del método analítico, los mismos parámetros y
condiciones estudiados durante la validación deben seguir siendo
controlados durante el análisis de rutina de las muestras de un
estudio, incluyendo el mismo anticoagulante, técnica de extracción,
condiciones analíticas y tiempos de estabilidad establecidos. Para ello
el Centro debe contar con un POE para el análisis de muestras, que
incluya el diseño de la serie analítica.
Se define como serie analítica o lote de muestras a la cantidad de
muestras preparadas por el mismo profesional, para una tanda de
análisis ininterrumpido, pudiendo incluir uno o más voluntarios.
Preferentemente todas las muestras de un mismo voluntario deben ser
analizadas en una única serie analítica. Todas las muestras de la serie
deben ser procesadas y extraídas en conjunto.
Debe estar formada por:
• Una muestra cero (matriz procesada sin Analito y con Estándar Interno).
• Una muestra blanco (matriz procesada sin Analito ni Estándar Interno).
• Una curva de calibración idéntica a la utilizada en la validación,
constituida por un conjunto de estándares de calibración en un mínimo
de 6 niveles de concentración. Debe cubrir todos los valores esperados
de las muestras e incluir el Límite de Cuantificación (LIQ).
• Muestras de control de calidad (QCB, QCM, QCA)
• Muestras desconocidas provenientes de Voluntarios.
4.12.3- Criterios de aceptación de la serie analítica
Los criterios de aceptación o rechazo de una serie analítica deben estar previamente establecidos en un POE.
En el Protocolo Analítico o en un POE se debe contemplar los criterios de re-análisis de muestras.
4.12.4 - Integración
La integración y reintegración de los cromatogramas deben ser
descriptos en un POE. Cualquier desviación de este POE debe ser
discutida en el informe analítico. Los parámetros de integración de los
cromatogramas y, en el caso de una re-integración, los datos de la
integración inicial y final deben ser documentados.
4.13- Manejo de Resultados
Si el Centro Bioanalítico es el responsable de la evaluación
estadística de los resultados del estudio, según se haya establecido en
el protocolo del mismo, debe contar la documentación y los registros
sobre la metodología, pruebas y programas informáticos a utilizar en el
análisis.
4.14- Archivo de Documentación
Todos los documentos que se mencionan en esta normativa pueden estar
sujetos a monitoreo y auditoría por parte del patrocinador y a
inspección por parte de la ANMAT, y deben estar disponibles cuando ésta
lo requiera.
Los procedimientos operativos estandarizados relativos al sistema en
uso deben estar disponibles y ser de fácil acceso para las personas
autorizadas.
La documentación y registros, incluyendo los cromatogramas, de un
estudio deben conservarse desde su inicio y por un período no menor a 5
años a partir de la finalización del mismo. Asimismo, en caso de que
alguno de los POEs utilizados durante el estudio haya sido reemplazado,
debe retenerse una copia de la versión utilizada junto con la
documentación del estudio.
La documentación puede mantenerse en papel o mediante sistemas
electrónicos de procesamiento de datos u otro medio confiable. Si se
maneja mediante métodos electrónicos de procesamiento de datos, sólo
las personas autorizadas deben poder ingresar o modificar los datos en
la computadora, y debe haber un registro de los cambios y supresiones;
el acceso debe restringirse mediante claves u otros medios y el ingreso
de información crítica debe verificarse en forma independiente. Los
registros almacenados electrónicamente deben protegerse mediante una
copia de seguridad o impresiones en papel u otros medios. Es
particularmente importante que, durante el período de conservación de
la documentación, la información esté rápidamente disponible.
El Centro debe tomar las medidas necesarias para prevenir la pérdida o destrucción accidental de la documentación.
Si el sistema de archivo fuese contratado, el Centro debe archivar el
original o una copia autenticada ante Escribano Público Nacional de los
contratos celebrados.
5. GLOSARIO:
Analito: Compuesto químico específico contenido en la muestra sometida a análisis.
Area dedicada: Area que provee una separación completa y total de todos
los aspectos de una operación, incluyendo el movimiento del personal y
equipamientos, con procedimientos bien establecidos, controles y
monitoreo. Esto incluye barreras físicas como también sistemas de
manejo de aire separados, pero no necesariamente implica que deba
encontrarse en un edificio distinto y separado.
Auditoría de Calidad: Examen sistemático e independiente de las
actividades y documentos para determinar si las actividades evaluadas
fueron realizadas y los datos fueron registrados, analizados y
reportados con exactitud de acuerdo al protocolo o procedimiento
correspondiente.
Biodisponibilidad: Es la cantidad y velocidad con las que el principio
activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación
sistémica, determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la
excreción urinaria.
Bioequivalencia: Dos especialidades medicinales son bioequivalentes
cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas
sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis
molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos
sean esencialmente los mismos.
Buena Práctica de Laboratorio (BPL): estándar de organización y de
tareas de laboratorio bajo los cuales los estudios se planifican,
realizan, registran, controlan y exponen. Su objetivo es asegurar la
calidad e integridad de todos los datos obtenidos durante un estudio
determinado y también reforzar la seguridad.
Calibración: Conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones
específicas, la relación entre los valores indicados por un instrumento
o sistema de medición o los valores representados por una medida de un
material, y los correspondientes valores conocidos de un estándar de
referencia, todos registrados y controlados. Los límites de aceptación
del resultado de medición deben estar establecidos.
Calificación del instrumental analítico: El proceso de calificación de
instrumentos sigue el modelo de las 4Qs para la especificación, la
verificación de la instalación y el seguimiento permanente de
funcionamiento del instrumento.
Calificación del diseño (DQ): Define las especificaciones funcionales y
operativas del instrumento y el software asociado para el uso previsto.
Esta información debe ser suministrada por los fabricantes de los
instrumentos. Debe ser realizado antes de la compra de un nuevo
instrumento.
Calificación de la Instalación (IQ): Establece que un instrumento se
recibe como se especificó, está correctamente instalado y en
condiciones de funcionamiento. Debe ser realizado tanto en la
instalación de nuevos sistemas como en los sistemas ya existentes.
Calificación Operacional (OQ): Establece que el instrumento funciona de
acuerdo a sus especificaciones operacionales en el entorno seleccionado.
Calificación de Desempeño (PQ): Consiste en la realización de
actividades para demostrar que todas las especificaciones del
instrumento son consistentes con la necesidad de su uso.
Cuaderno del analista: documento controlado e identificado en el que
deben registrarse todos y cada uno de los experimentos realizados con
las incidencias de todo tipo que se hayan producido.
Estándar interno: Compuesto de estructura similar a la del analito,
agregado en concentraciones conocidas y constantes a los estándares de
calibración y a todas las muestras, para facilitar la cuantificación de
la sustancia analizada.
Garantía de calidad: Todas las actividades planeadas y sistemáticas
implementadas dentro del sistema de calidad que se puede demostrar que
proveen confianza que un producto o servicio cumple los requerimientos
de calidad.
Gestión de calidad: Es un conjunto de acciones planificadas y
sistemáticas que son necesarias para proporcionar la confianza adecuada
para que un producto o servicio satisfaga los requisitos fijados sobre
la calidad.
Límite inferior de cuantificación (LIQ): Mínima cantidad de analito en
una muestra que puede determinarse cuantitativamente con adecuada
precisión y exactitud.
Límite superior de cuantificación (LSQ): Máxima cantidad de analito en
una muestra que puede determinarse cuantitativamente con adecuada
precisión y exactitud.
Manual de Calidad: Es un documento o grupo de documentos que
identifican la política, organización, objetivos, actividades
funcionales y específicas de la Gestión de la Calidad, diseñadas para
llevar a cabo los logros de calidad.
Matriz biológica: Material de origen biológico que puede muestrearse y
procesarse de forma reproducible. Por ejemplo: sangre, suero, plasma,
orina, heces, saliva, tejidos, etc.
Método Bioanalítico: conjunto de todos los procedimientos involucrados
en la obtención, tratamiento, almacenamiento y análisis de muestras
biológicas para la determinación cuantitativa de una sustancia en una
matriz biológica determinada.
Muestra: término general que incluye controles, muestra blanco, muestra cero y muestras desconocidas.
Muestra blanco: muestra procesada de matriz biológica, libre del analito en estudio y del estándar interno.
Muestra cero: muestra procesada de matriz biológica que contiene una
concentración conocida de estándar interno, libre del analito en
estudio.
Muestra de control de calidad (QC): muestra procesada de matriz
biológica con una concentración conocida de los analitos. Se utiliza
para evaluar la precisión y exactitud del método, la estabilidad de los
analitos y para evaluar la integridad y validez de los resultados de
las muestras desconocidas. No se utiliza para la determinación de la
curva de calibración.
Muestra de estudio, desconocida o problema: muestra biológica a ser
analizada. No se refiere a muestras de control de calidad o a muestras
de estándar de calibración. Incluye las muestras provenientes de los
voluntarios.
Muestra de estándar de calibración: muestra procesada de matriz
biológica con una concentración conocida de los analitos. Se utiliza
exclusivamente para la determinación de la curva de calibración.
Muestra procesada: extracto final de una muestra que fue sometido a
diversas manipulaciones (por ejemplo: dilución, extracción,
concentración) antes del análisis instrumental.
Procedimiento Operativo Estandarizado: Documento que describe la
secuencia de pasos necesarios para asegurar la correcta ejecución de
actividades de tipo administrativo o técnico. En general, define “qué
se debe hacer”, “quién lo debe hacer”, “cuándo” y “en dónde” se debe
realizar.
Organigrama: documento que especifica la responsabilidad y autoridad
del personal del Centro y la relación entre la gestión de calidad, las
operaciones técnicas y los servicios de apoyo. Debe reflejar la
estructura organizativa del área responsable de la etapa analítica de
los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia.
Revalidación: Repetición total o parcial de la validación de un método
analítico debido a modificaciones en el propio método, equipos,
muestras a analizar, etc. con el objeto de garantizar que los
resultados continúan siendo fiables.
Serie analítica o lote analítico: conjunto de muestras formado por al
menos una curva de calibración idéntica a la utilizada en la
validación, muestras blanco, muestra cero, muestras de control de
calidad y muestras problema, procesadas conjuntamente.
Sistema de calidad: Actividades del laboratorio para producir productos y servicios de alta calidad y exactitud.
Validación: Acción documentada que demuestra que un método bioanalítico
conducirá con un alto grado de seguridad a la obtención de resultados
precisos y exactos dentro de las especificaciones y atributos de
calidad previamente establecidos.
Validación parcial: Cambio en el método bioanalítico validado que no requiere la necesidad de una revalidación completa.
Validación total: Establecimiento de los parámetros de validación de un
método bioanalítico, aplicable al análisis de las muestras.
e. 18/07/2013 N° 54308/13 v. 18/07/2013