MINISTERIO DE SALUD

ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

Disposición 4008/2017

Buenos Aires, 26/04/2017

VISTO la Disposición ANMAT N° 6677/10 y el expediente n° 1-0047-0000-003833-17-2 del registro de esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y

CONSIDERANDO:

Que por la Disposición ANMAT N° 6677/10 se aprobó el Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología Clínica, teniendo como objetivo sustantivo garantizar y asegurar el máximo cumplimiento de las reglas establecidas, tanto nacionales, como internacionales, en materia de normas y valores éticos y jurídicos.

Que esta Administración Nacional persigue como objetivo primordial en el proceso de gestión de sus trámites el cumplimiento de los principios de eficiencia, economía, transparencia y predictibilidad.

Que la experiencia adquirida en la aplicación sistemática de la aludida normativa, torna necesaria la revisión y actualización de aspectos procedimentales a los fines de actualizar y agilizar la evaluación de los trámites de autorización para la realización de estudios clínicos.

Que en particular el artículo 2° de la Disposición ANMAT N° 6677/10 establece el plazo dentro del cual esta Administración Nacional se expedirá con respecto a la documentación a que se hace referencia en el régimen que por esta normativa se aprobó, como así también que dicho plazo podrá ser suspendido toda vez que se realicen objeciones y hasta tanto el interesado haga entrega del total de la documentación y/o cumplimente todas las observaciones y/o aclaraciones solicitadas.

Que al respecto se considera necesario reformular el mencionado artículo, estableciendo el plazo dentro del cual se deberán emitir los informes técnicos, y el plazo para emitir el acto administrativo correspondiente, como así también las condiciones bajo las cuales se reanudarán los plazos si éstos se suspenden ante objeciones que realicen las áreas técnicas intervinientes.

Que la modificación del plazo para la tramitación de los estudios de farmacología clínica de competencia de esta Administración Nacional, torna necesario establecer condiciones para el cumplimiento de los recaudos específicos en la presentación de los aludidos trámites.

Que es necesario asegurar la adecuada implementación de los estudios de farmacología clínica de Fase I, a través de los más altos estándares éticos y científicos, y minimizando los riesgos potenciales para los voluntarios que participan en dichos estudios.

Que es necesario proveer un marco de eficiencia y predictibilidad para el desarrollo de estudios de investigación de farmacología clínica de Fase I, como complemento de los requerimientos generales establecidos en la Disposición ANMAT 6677/10.

Que el Instituto Nacional de Medicamentos, la Dirección de Evaluación y Registro de Medicamentos y la Dirección General de Asuntos Jurídicos, han tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto N° 1490 de fecha 20 de agosto de 1992 y el Decreto N° 101 del 16 de diciembre de 2015.

Por ello,

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

DISPONE:

ARTÍCULO 1°.- Sustitúyese el Artículo 2° de la Disposición ANMAT N° 6677/10 el que quedará redactado de la siguiente manera “ARTICULO 2°.- Establécese que una vez presentada y aceptada la documentación a que se hace referencia en el régimen aprobado por el artículo 1° de la presente Disposición, las áreas técnicas intervinientes deberán expedirse en el término de 60 (sesenta) días hábiles administrativos. Dicho plazo podrá ser suspendido toda vez que se realicen objeciones y hasta tanto el interesado haga entrega del total de la documentación y/o cumplimente todas las observaciones y/o aclaraciones solicitadas. Una vez emitido el informe, dentro de los 10 (diez) días hábiles administrativos se extenderá el acto administrativo correspondiente.”.

ARTÍCULO 2°.- Establécese que la Dirección de Evaluación y Registro de Medicamentos (DERM) verificará que la documentación cumpla con lo requerido en la Disposición ANMAT N° 6677/10 y en la presente Disposición. En el término de 3 (tres) días hábiles administrativos contados a partir del día siguiente al de la fecha en que las actuaciones son recibidas por la DERM, esa Dirección comunicará fehacientemente al patrocinador si la solicitud se encuentra en condiciones de ser evaluada, en cuyo caso dará inicio el plazo establecido en el Artículo 1° o 3° de la presente Disposición. En el caso de que el patrocinador no presente el total de la documentación requerida, se denegará la solicitud de autorización del ensayo clínico sin más trámite.

ARTÍCULO 3°.- En el caso que el patrocinador opte por presentar una solicitud de autorización de un estudio de farmacología clínica que se encuentre en alguno de los siguientes supuestos: a) que se encuentre aprobado por autoridades sanitarias de alguno de los países pertenecientes al Anexo I del decreto N° 150/92 (t.o: 1993), y se encuentre en ejecución en al menos uno de dichos países; b) que se encuentre aprobado y en ejecución en países que esta Administración Nacional oportunamente estime de convergencia regulatoria con ANMAT y a partir de tal consideración; o c) se encuentre aprobado y en ejecución en países reconocidos por la Organización Panamericana de la Salud (OPS /OMS), como Autoridad Reguladora Nacional de Referencia, los plazos establecidos en el artículo 1° de la presente disposición serán de 45 (cuarenta y cinco) días hábiles administrativos, para emitir el informe técnico final por parte de las áreas técnicas intervinientes, y de 10 (diez) días hábiles administrativos para emitir el acto administrativo correspondiente.

ARTÍCULO 4°.- La acreditación de la aprobación y ejecución del estudio, de acuerdo a lo indicado en el artículo precedente, se demostrará presentando la siguiente documentación, traducida por traductor matriculado, a saber:

1) Constancia de Solicitud de NDI (Nueva Droga de Investigación, o IND por sus siglas en inglés) emitida por la Administración Federal de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) de EEUU, o Constancia de Presentación y Número de EUDRACT (Registro de Estudios Clínicos de la Unión Europea) o Constancia de Aprobación emitida por otros países pertenecientes al Anexo I del Decreto N° 150/92 (t.o. 1993), o

2) Constancia de aprobación por parte de las agencias de los países indicados en los incisos b) y c) del artículo 3°, o

3) Declaración Jurada del Patrocinador que establece que el estudio se está implementando en algún país del Anexo I del Decreto N° 150/92 (t.o. 1993) y/o en alguno de los países indicados en los incisos b) y c) del artículo 3°.

ARTÍCULO 5°.- Se sustituye el Punto 2.2 “Solicitud de autorización del investigador y centro de investigación” de la “SECCIÓN B: REQUISITOS DE DOCUMENTACIÓN PARA SOLICITUD DE AUTORIZACIÓN DE ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA, punto 2. DOCUMENTACIÓN GENERAL” del Anexo de la Disposición ANMAT N° 6677/10, el que quedará redactado de la siguiente manera:

2.2. Solicitud de autorización del investigador y centro de investigación: para la autorización de cada investigador principal y centro de investigación, el patrocinador deberá presentar:

2.2.1. En las jurisdicciones que cuenten con un organismo central de acreditación (ej.: Comité de Ética Central) que acredite a los Comités de Ética en Investigación (CEIs) que operen en el ámbito de dicha jurisdicción:

a) Datos del investigador, del centro de investigación y del CEI:

Nombre del investigador

Nombre del centro

Dirección del centro

Teléfono/fax

Correo electrónico

Nombre del CEI

Dirección del CEI

b) Dentro de los 30 días de aceptada la documentación para la evaluación del estudio de farmacología clínica, el patrocinador deberá presentar copia autenticada del dictamen del CEI, aprobatorio de la conducción a cargo del investigador, del protocolo de investigación clínica en el centro de investigación.

2.2.2 - En las demás jurisdicciones:

(a) formulario EFCA2 completo y firmado (Sección F);

(b) currículum vitae resumido, firmado y fechado por el investigador;

(c) copias autenticadas de título profesional y matrícula profesional en la jurisdicción sanitaria sede del estudio, y de las constancias de capacitación y/o experiencia en investigación clínica;

(d) para estudios de Fase II y III, copia autenticada del título de especialista o del certificado de residencia completa o de postgrado en la especialidad de la enfermedad en estudio;

(e) nota original de compromiso a cumplir con el protocolo del estudio (indicando el título), la Declaración de Helsinki y el Régimen de BPC-EFC de ANMAT;

(f) copia autenticada de la aprobación del estudio por un Comité de Ética en Investigación (CEI), especificando todos los documentos revisados, por ejemplo, protocolo, consentimiento informado y monografía del producto en investigación. Se aceptará sólo una aprobación por un CEI por cada centro de investigación;

(g) lista fechada de miembros de cada CEI, incluyendo el nombre, fecha de nacimiento, sexo, profesión u ocupación, posición en el comité y relación con la institución;

(h) copia autenticada de la autorización del estudio por la máxima autoridad de la institución sede;

(i) copia autenticada de la autorización de la autoridad de la institución sede para la revisión del estudio por un CEI externo, si corresponde;

(j) constancia autenticada de la habilitación sanitaria vigente del centro de investigación;

(k) consentimiento informado específico para el centro, si corresponde.

ARTÍCULO 6°.- Si durante el transcurso del proceso de evaluación el patrocinador presenta alguna enmienda al protocolo o una nueva monografía del producto, se suspenderá el plazo de evaluación establecido en el artículo 1° o en el artículo 3° de la presente, según corresponda.

ARTÍCULO 7°.- Si transcurridos los plazos establecidos en la presente disposición no mediara informe alguno por parte de las áreas competentes, el patrocinador podrá dar inicio al estudio de farmacología clínica cuya aprobación solicitara, debiendo con carácter previo requerir a la ANMAT, por medio fehaciente, que en el término de 5 (cinco) días hábiles administrativos se emita el informe técnico correspondiente, y en caso de ser favorable se emita el acto administrativo aprobando la realización del estudio.

ARTÍCULO 8°.- De comprobarse que la documentación presentada por el patrocinador es inexacta y/o no cumple con el régimen establecido en la Disposición ANMAT N° 6677/10, esta Administración Nacional podrá denegar la solicitud de aprobación del estudio de farmacología clínica.

ARTÍCULO 9°.- En el caso que ANMAT comunique objeciones fundamentadas, se interrumpirá el plazo establecido en los ARTÍCULOS 1° o 3° de la presente Disposición. El patrocinador dispondrá del plazo de 15 (quince) días hábiles administrativos para modificar su solicitud de acuerdo con las objeciones planteadas o, en el caso de discrepancia con dichas objeciones, efectuar argumentaciones y presentar los documentos que estime pertinentes en apoyo de su solicitud.

Transcurrido el plazo establecido en el párrafo anterior sin que el solicitante haya modificado la solicitud o presentado argumentaciones, ésta será denegada sin más trámite.

ARTÍCULO 10°.- Esta Disposición se aplicará a todas las solicitudes de evaluación de protocolos de estudios de farmacología clínica que se presenten a partir de su entrada en vigencia.

ARTÍCULO 11°.- CONSIDERACIONES ESPECIALES PARA LOS ESTUDIOS DE FASE I

11.1. Consideraciones generales

La caracterización inicial de la seguridad, cinética, biodisponibilidad y dinamia de los fármacos constituye un propósito de la llamada Fase I de su desarrollo. Sin embargo, la necesidad de incrementar el conocimiento del efecto del organismo sobre los fármacos, y viceversa, continúa en las siguientes fases de desarrollo y, por tanto, suelen coexistir estudios de fase I con estudios de fases II y III, o se puede encontrar estudios de fases siguientes con objetivos de farmacocinética, biodisponibilidad o farmacodinamia, además de los de eficacia y seguridad.

El principal riesgo de los estudios de Fase I (en especial de aquellos en los que el fármaco se aplica por primera vez en seres humanos) es una eventual reacción adversa grave al fármaco (por ej., trastorno cardiovascular, anafilaxia, síndrome de liberación de citoquinas, convulsiones, hipotensión u otras), por lo cual tanto el centro donde se realiza el estudio como el equipo de investigación deben estar preparados para tratar una emergencia médica de esas características. Por esto, los estudios de Fase I, farmacocinética, biodisponibilidad y bioequivalencia deben realizarse sólo en establecimientos asistenciales con internación de 2º ó 3º nivel, categorizados y habilitados por la autoridad sanitaria jurisdiccional, e inscriptos en el Registro Federal de Establecimientos de Salud (REFES), según la Resolución M.S. N° 1070/09.

11.2. Requisitos para todos los estudios de Fase I

11.2.1. Equipamiento y procedimientos de emergencia

a) Disponibilidad y mantenimiento de equipamiento y medicamentos apropiados para asistir una emergencia médica. Como mínimo, un monitor multiparamétrico portátil, un cabezal con provisión de oxígeno, aire comprimido y aspiración, y un respirador con tubuladura preparado para asistencia respiratoria mecánica.

b) Carro de emergencia cuyo contenido y equipamiento cumpla lo establecido en el POE correspondiente, y sea validado antes y durante la ejecución del estudio por el investigador principal o un subinvestigador específicamente delegado para esa tarea, registrando su contenido en una planilla foliada, fechada y firmada.

c) Monitoreo visual permanente de los pacientes internados, con área de control central o sistema de control por cámaras de video.

d) Sector para el mantenimiento y preparación de los fármacos en investigación, con acceso restringido y condiciones adecuadas de temperatura y control, bajo la supervisión de un farmacéutico matriculado

e) Sala de acondicionamiento y conservación de muestras

f) Fuente suplementaria de energía eléctrica.

g) Control de ingreso al área limitado al personal y los participantes mientras se desarrollen los estudios.

h) Baños de uso exclusivo para los participantes con ventilación adecuada, agua fría y caliente con llave mezcladora y toallero de papel descartable.

11.2.2. Procedimientos Operativos Estándar (POE)

Los POE deben estar validados por el director del centro o autoridad competente, identificar las fechas de redacción, aprobación y caducidad, y ser actualizados de acuerdo a lo establecido en el POE de Redacción del centro. El establecimiento debe contar, como mínimo, con los siguientes POE:

a) Redacción de POE.

b) Entrenamiento del personal en los POE.

c) Medidas para asegurar la adherencia al protocolo de los participantes.

d) Monitoreo de participantes: control permanente con acceso visual desde área de control central o por cámaras de video y especificación del tipo de personal responsable por turnos de controles de signos vitales, antropometría y controles específicos del protocolo, por ejemplo, electrocardiograma.

e) Ingreso y egreso de participantes al establecimiento. Los participantes deben poseer algún tipo de identificación durante su internación.

f) Búsqueda, selección e incorporación de participantes.

g) Proceso de consentimiento informado.

h) Documentación de la historia clínica.

i) Provisión y documentación de las comidas.

j) Mantenimiento y calibración de instrumentos de medición de parámetros.

k) Manejo de la medicación en estudio, con un plan de contingencia en caso de problemas en el almacenamiento.

l) Preparación, almacenamiento y traslado de muestras biológicas, con plan de contingencia en caso de problemas en la conservación.

m) Manejo de eventos adversos y notificación al Patrocinador, al Comité de Ética y a ANMAT.

n) Validación del carro de emergencia y entrenamiento del personal en su uso.

o) Manejo de emergencias médicas y de comunicación con la Unidad de Terapia Intensiva del establecimiento.

p) Normas de Bioseguridad para el personal y los participantes.

11.2.3. El Protocolo

Además de los requisitos generales de la Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología Clínica (Disposición ANMAT N° 6677/10), el protocolo de un estudio de primera vez en seres humanos debe proveer la siguiente información:

a) Plan de dosificación incluyendo la duración, la dosis o los métodos para ser utilizados para determinar la dosis y los criterios de incremento de la dosis.

b) Análisis de de riesgo y planes de contingencia para la participación de sujetos en los estudios de primera vez en seres humanos.

11.2.4. El personal del estudio

a) El investigador principal debe poseer experiencia en la realización de estudios de fases I y/o II.

b) El personal médico del estudio debe tener un nivel adecuado de experiencia y entrenamiento, particularmente en el manejo del equipo de emergencia.

c) Los participantes deben tener supervisión médica y de enfermería luego de la administración del fármaco, por el periodo que establezca el protocolo.

d) El/la enfermero/a que supervisa las tareas de enfermería debe tener título de nivel universitario de duración no menor a cuatro años por ejemplo, licenciado/a.

e) La medicación debe ser manejada por un farmacéutico matriculado.

f) Todo el personal debe estar registrado con nombre completo, DNI, número de matrícula, función y firma en una planilla foliada y fechada al inicio y en los días en que se requiera su actuación en el estudio, además de portar una tarjeta de identificación con los mismos datos.

11.2.5. Inspecciones de Buena Práctica de Investigación Clínica

Los centros que realicen estudios de Fase I podrán estar sujetos a inspecciones de Buena Práctica de Investigación Clínica antes, durante o al finalizar el estudio, según la Disposición ANMAT N° 6677/2010, o la que la modifique, complemente o reemplace en el futuro.

11.3. Autorización de estudios de Fase I

El patrocinador deberá presentar una solicitud de reunión según Circular ANMAT N° 001/11, la cual le será concedida dentro de un plazo no mayor de 15 (quince) días hábiles administrativos.

Luego de la reunión, el patrocinador deberá presentar la solicitud de autorización del estudio, adjuntando la documentación establecida por la Disposición ANMAT N° 6677/10, junto con el acta de la reunión, y las respuestas a las observaciones y/o pedido de aclaraciones que correspondan. En el caso de estudios de primera vez en humanos, se deberá indicar el centro de farmacología clínica autorizado por ANMAT en el cual se prevé llevar a cabo el estudio. En el caso de estudios de primera vez en edad pediátrica, aun cuando ya se hubieran realizado en adultos, el centro deberá contar con UTI pediátrica.

La DERM emitirá un informe técnico sobre la solicitud en el plazo de 20 (VEINTE) días hábiles administrativos, y en el transcurso de 10 (DIEZ) días administrativos hábiles adicionales se emitirá el acto administrativo correspondiente.

11.4. Requisitos específicos para estudios de primera vez en humanos

Adicionalmente a lo explicitado en las consideraciones generales, la probabilidad de aparición de una reacción adversa grave en el transcurso de un estudio clínico puede ser conocida/estimada o desconocida. Se considerará conocida o estimada cuando la sustancia ha sido ya aplicada en seres humanos, y resulta desconocida cuando el fármaco se administra por primera vez en seres humanos.

Esta situación de mayor riesgo define la necesidad de dos requisitos adicionales: a) todos los estudios de primera vez en seres humanos se deberán llevar a cabo en centros que, además del área preparada para atender una posible emergencia médica, garanticen un acceso inmediato a una unidad de terapia intensiva dentro del mismo establecimiento, y

b) Estos deberán estar previamente autorizados por ANMAT.

11.3.1. Autorización de centros para estudios de primera vez en seres humanos

Una vez cumplidos todos los requisitos aplicables de la Disposición ANMAT N° 6677/10 y la presente, un centro clínico que prevea realizar estudios de primera vez solicitará autorización a la Dirección de Registro y Evaluación de Medicamentos (DERM), la cual planificará una inspección para evaluar el cumplimiento de los requisitos. Si el resultado es favorable, la ANMAT otorgará una autorización por Disposición para realizar estudios de primera vez en seres humanos, con una vigencia de 5 (cinco) años. Para la renovación de la autorización, el Centro deberá solicitar una nueva inspección de la ANMAT.

Los Centros Clínicos de Fase I autorizados en el marco de la normativa previa conservan dicho estado por los mismos plazos que les fueron otorgados.

La solicitud de autorización debe incluir los siguientes documentos:

a) Nota de solicitud de autorización para centros firmada por el apoderado o el representante legal y por el director del establecimiento o responsable asistencial de la unidad.

b) Estatuto de constitución y/o acreditación de personería, que indique en qué figura reside el poder o representación legal.

c) Constancia de designación del director del establecimiento o la unidad.

d) Constancia de la habilitación sanitaria vigente como establecimiento de salud de 3er nivel con internación por la autoridad sanitaria jurisdiccional.

e) Constancia de inscripción en el Registro Federal de Establecimientos de Salud (REFES).

f) Constancia de habilitación municipal con plano de evacuación y medidas de seguridad aprobadas.

g) Procedimientos operativos estandarizados (POE) vigentes.

(Artículo sustituido por art. 1° de la Disposición N° 9929/2019 de la Administación Naciional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Medica B.O. 11/12/2019)

ARTÍCULO 12°.- La presente disposición entrará en vigencia a los 30 (treinta) días corridos contados a partir del día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.

ARTÍCULO 13°.- Disposición transitoria: Dentro de los 30 (treinta) días establecidos en el artículo anterior, la Dirección de Informática procederá a efectuar las modificaciones al sistema de tramitación para la solicitud de autorización de un Estudio de Farmacología Clínica, como así también a adecuar el instructivo correspondiente.

ARTÍCULO 14°.- Regístrese. Dése a la Dirección del Registro Oficial para su publicación. Comuníquese a la Cámara Industrial de Laboratorios Farmacéuticos Argentinos (CILFA), Cámara Argentina de Especialidades Medicinales (CAEMe), Cámara Empresaria de Laboratorios Farmacéuticos (COOPERALA), Cámara Argentina de Organizaciones de Investigación Clínica (CAOIC), Cámara Argentina de Productores de Medicamentos Genéricos y de Uso Hospitalario (CAPGEN), Cámara Argentina de Medicamentos de Venta Libre (CAPEMVeL). Comuníquese al Instituto Nacional de Medicamentos, a la Dirección de Informática y a la Dirección de Planificación y Relaciones Institucionales. Cumplido, archívese. — Carlos Chiale.