ANEXO 11
ENSAYOS DE LIBERACIÓN EN TIEMPO REAL Y LIBERACIÓN PARAMÉTRICA
1. PRINCIPIO
1.1 Los medicamentos deben cumplir con sus especificaciones aprobadas.
En cumplimiento de las BPF, en general, se los puede liberar al mercado
con la realización de un conjunto completo de pruebas en los
ingredientes farmacéuticos activos y/o productos terminados, según lo
especifique la autorización de comercialización o la autorización del
ensayo clínico correspondiente. En situaciones específicas, cuando se
lo autorice y sobre la base del conocimiento del producto y de la
comprensión del proceso, para la liberación del lote se puede usar la
información obtenida durante el proceso de fabricación en vez de los
ensayos en el producto final. Toda actividad independiente necesaria
para esta modalidad de liberación de lotes debe estar comprendida en el
Sistema de Calidad Farmacéutico.
2. ALCANCE
2.1 Este documento tiene por objeto describir los requisitos para la
aplicación de los ensayos de liberación en tiempo real - RTRT (siglas
en inglés de Real Time Release Testing) y la liberación paramétrica,
mediante los cuales, el control de los parámetros críticos y los
atributos de los materiales pertinentes se autorizan como una
alternativa a los ensayos en el producto final de ingredientes
farmacéuticos activos y/o productos terminados. Un objetivo específico
de este lineamiento es incorporar la aplicación de los RTRT a cualquier
etapa del proceso de fabricación y a cualquier tipo de producto
terminado o sustancia activa, incluyendo los productos intermedios.
3. ENSAYOS DE LIBERACIÓN EN TIEMPO REAL - RTRT
3.1 De acuerdo con la modalidad RTRT, una combinación de monitoreos y
controles en proceso, cuando se la autoriza, puede reemplazar los
ensayos en los productos finales como parte de la decisión de
liberación de lotes. Es necesaria la interacción con todas las
autoridades reguladoras pertinentes antes de y durante el proceso de
evaluación que antecede a la aprobación regulatoria. El grado de
interacción dependerá del grado de complejidad del procedimiento de
control de los RTRT aplicado en la planta.
3.2 En el diseño de la estrategia de los RTRT, como mínimo, se deben establecer y cumplir los siguientes criterios:
(i) La medición y el control en tiempo real de los atributos de los
materiales en proceso y los procesos paramétricos pertinentes deben ser
indicadores precisos de los atributos de los correspondientes productos
terminados.
(ii) La combinación válida de atributos de materiales y controles de
procesos pertinentes evaluados para reemplazar los atributos de
producto terminado se debe establecer mediante evidencia científica
sobre la base del conocimiento del material, producto y proceso.
(iii) Las mediciones combinadas del proceso (parámetros del proceso y
atributos de los materiales) y cualquier otro dato analítico generado
durante el proceso de elaboración deben proporcionar una base sólida
para los RTRT y la decisión de liberación de lote.
3.3 El sistema de calidad farmacéutico debe integrar y controlar la
estrategia para los RTRT. Se debe incluir o hacer referencia a
información de lo siguiente:
- Gestión del riesgo para la calidad, con la inclusión de una
evaluación de riesgo del proceso completo, de conformidad con los
principios descriptos en el Capítulo 1 de la Parte A y el Capítulo 2 de
la Parte B de la Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de
Medicamentos de Uso Humano establecida por Disposición ANMAT 3827-2018
- Programa de control de cambios.
- Estrategia de control.
- Programa de capacitación del personal específico.
- Políticas de calificación y validación.
- Sistemas de desvíos y CAPA.
- Procedimiento de contingencia en caso de falla de un sensor o equipamiento
- Programa de revisión/reevaluación periódica para medir la efectividad
del plan de RTRT para la garantía continua de la calidad de los
productos.
3.4 De acuerdo con los principios descriptos en el Capítulo 1 de la
Parte A, el Capítulo 13 de la Parte B y el Anexo 5 de la Guía de Buenas
Prácticas de Fabricación de Medicamentos de Uso Humano establecida por
Disposición ANMAT 3827-2018, el programa de control de cambios
constituye una parte importante del enfoque de los ensayos de
liberación en tiempo real. Cualquier cambio que pudiera tener un
impacto en la fabricación y los ensayos de los productos; o, el status
de validación de las instalaciones, los sistemas, el equipamiento, los
métodos o procesos analíticos se debe evaluar en función del riesgo
para la calidad del producto y el impacto en la reproducibilidad del
proceso de fabricación. Tras la implementación de cambios, se debe
realizar una evaluación para comprobar que no exista un impacto no
buscado ni perjudicial para la calidad del producto.
3.5 Se debe diseñar una estrategia de control no sólo para monitorear
el proceso, sino también para mantener un estado de control y asegurar
que se fabricará uniformemente un producto de la calidad necesaria. La
estrategia de control debe describir y justificar la selección de los
controles en proceso, los atributos de los materiales y los parámetros
de los procesos que exigen un monitoreo de rutina; y, se deben fundar
en la comprensión del producto, de la formulación y del proceso. La
estrategia de control es dinámica y puede cambiar durante la vida útil
del producto para lo que puede necesitar un enfoque de gestión del
riesgo para la calidad y de gestión del conocimiento. Asimismo, la
estrategia de control debe describir el plan de muestreo y los
criterios de aceptación/rechazo.
3.6 El personal debe recibir capacitación específica en las
tecnologías, los principios y los procedimientos de RTRT. El personal
clave debe demostrar experiencia, conocimiento y comprensión adecuados
de los productos y procesos. Una implementación exitosa de los RTRT
exige la participación de un equipo transversal multidisciplinario con
la experiencia pertinente en cuestiones específicas como ingeniería,
analítica, modelos químico-métricos o estadísticas.
3.7 Las políticas de validación y calificación constituyen aspectos
importantes de la estrategia de RTRT, en particular, en lo que refiere
a métodos analíticos avanzados. Se debe prestar especial atención a la
calificación, validación y gestión de los métodos en la línea y dentro
de la línea, cuando la sonda de muestreo se coloque en el equipamiento
de fabricación.
3.8 Todo desvío o falla del proceso se debe investigar exhaustivamente
y se le debe dar seguimiento apropiado a toda tendencia adversa que
indique un cambio en el estado de control.
3.9 El aprendizaje continuo a través de la recolección de datos y el
análisis en el ciclo de vida de un producto es importante y debe ser
parte del sistema de calidad farmacéutico. Con el avance de la
tecnología, se pueden observar ciertas tendencias de datos, propias de
un proceso actualmente aceptable. Los fabricantes deben evaluar los
datos científicamente en consulta con las autoridades reguladoras, de
corresponder, para definir cómo o si esas tendencias indican
oportunidades para mejorar la calidad/uniformidad.
3.10 Una vez aprobado el uso de RTRT, se deberá utilizar este enfoque
rutinariamente para la liberación de lotes. En el caso de que los
resultados de RTRT fallen o indiquen una tendencia a la falla, no se
podrá reemplazar por ensayos en el producto final. Todas las fallas se
deben investigar exhaustivamente y se las debe tener en cuenta en la
decisión de liberación de lote según los resultados de dichas
investigaciones; además, deben cumplir con lo establecido en la
autorización de comercialización y los requisitos de las BPF. Las
tendencias deben tener un seguimiento apropiado.
3.11 Los atributos (por ej. uniformidad de contenido) que se contralan
indirectamente a través de los RTRT aprobados deben figurar en los
certificados de análisis de los lotes. Se debe mencionar el método
aprobado para realizar ensayos en el producto final y los resultados se
deben exhibir con la leyenda: "cumple si se lo analiza" con una nota al
pie que mencione: "controlado por ensayos de liberación en tiempo real".
4. LIBERACIÓN PARAMÉTRICA Y ESTERILIZACIÓN
4.1 Esta sección proporciona lineamientos sobre la liberación
paramétrica, que se define como la liberación de un lote de producto
con esterilización terminal sobre la base de una revisión de parámetros
de control de procesos críticos y no en la realización de ensayos de
esterilidad en los productos finales.
4.2 Un ensayo de esterilidad en un producto final tiene capacidad
limitada para detectar contaminación, ya que utiliza sólo un pequeño
número de muestras en relación con el tamaño de lote general; además,
los medios de cultivo sólo pueden estimular el crecimiento de algunos
microorganismos, pero no de todos. Por lo tanto, el ensayo de
esterilidad en un producto final sólo proporciona la oportunidad de
detectar fallas mayores en el sistema de aseguramiento de la
esterilidad (es decir, una falla que deriva en la contaminación de un
gran número de unidades de producto y/o que conduce a la contaminación
causada por microorganismos específicos cuya proliferación es
sustentada por el medio determinado). Por el contrario, los datos
prevenientes de los controles en-proceso (por ej. la carga biológica
del producto antes de la esterilización o el monitoreo ambiental) y de
los parámetros de esterilización pertinentes pueden proporcionar
información más precisa y relevante para dar sustento al aseguramiento
de la esterilidad del producto.
4.3 La liberación paramétrica solamente se puede aplicar a productos
esterilizados en su envase final mediante calor húmedo, calor seco o
radiación ionizante (liberación dosimètrica).
4.4 Para utilizar este enfoque, el fabricante debe tener un historial
de cumplimiento de BPF aceptable y un programa de aseguramiento de la
esterilidad robusto que demuestre un control de proceso constante y la
comprensión del proceso.
4.5 Se debe documentar el programa de aseguramiento de la calidad que
debe incluir, al menos: la identificación y el monitoreo de los
parámetros de los procesos críticos, el desarrollo y la validación del
ciclo del esterilizador, la validación de la integridad del
contenedor/envase, el control de la carga biológica, el programa de
monitoreo ambiental, el plan de segregación de productos, el
equipamiento, el programa de calificación y diseño de los servicios y
las instalaciones, el programa de calibración y mantenimiento, el
programa de control de cambios y la capacitación del personal. También
debe incorporar un enfoque de gestión del riesgo para la calidad.
4.6 La gestión del riesgo es un requisito esencial para la liberación
paramétrica y se debe enfocar en mitigar los factores que aumentan el
riesgo de falla para alcanzar y mantener la esterilidad en cada unidad
del lote. Si se considera un nuevo producto o proceso para la
liberación paramétrica, se debe realizar una evaluación del riesgo
durante el desarrollo del proceso que incluya una evaluación de los
datos de producción de productos existentes, si corresponde. Si se
considera un producto o proceso existente, la evaluación del riesgo
debe incluir una evaluación de todo historial de datos generados.
4.7 El personal que realiza el proceso de liberación paramétrica debe
tener experiencia en las siguientes áreas: microbiología, aseguramiento
de la esterilidad, ingeniería, producción y esterilización. Se deben
documentar las calificaciones, la experiencia, la competencia y la
capacitación de todo el personal que participa en la liberación
paramétrica.
4.8 Se debe registrar en el sistema de control de cambios todo cambio
propuesto que pueda influir en el aseguramiento de la esterilidad y lo
debe revisar personal apropiadamente calificado y con experiencia en el
aseguramiento de la esterilidad.
4.9 Se debe desarrollar un programa de monitoreo de carga biológica
pre-esterilización para el producto y sus componentes a los efectos de
sustentar la liberación paramétrica. La carga biológica se debe
controlar en cada lote. Los puntos de muestreo de las unidades llenadas
antes de la esterilización se deben posicionar en función de las
condiciones del peor caso y deben ser representativos del lote. Se debe
identificar todo organismo hallado durante el ensayo de la carga
biológica para confirmar que no sean formadores de esporas, que pueden
ser más resistentes al proceso de esterilización.
4.10 Se debe minimizar la carga biológica del producto mediante el
diseño apropiado del entorno de fabricación y el proceso a través de:
- Un buen diseño del equipamiento y de las instalaciones que permitan la limpieza, desinfección y sanitización efectivas.
- La disponibilidad de procedimientos detallados y efectivos para limpiar, desinfectar y sanitizar.
- El uso de filtros microbianos retentivos, cuando sea posible.
- La disponibilidad de prácticas y procedimientos operativos que
promuevan la higiene del personal y apliquen el control de vestimenta
apropiado.
- Especificaciones microbiológicas apropiadas para las materias primas,
los productos intermedios y los auxiliares de proceso (por ej. gases).
4.11 En el caso de productos acuosos o microbiológicamente inestables,
se debe definir el lapso entre la disolución de materiales de partida,
la filtración del líquido del producto y la esterilización, a fin de
minimizar el desarrollo de la carga biológica y un aumento de
endotoxinas (si corresponde).
Proceso de esterilización
4.12 Las actividades de calificación y validación son críticas para
asegurar que el equipamiento de esterilización puede cumplir
uniformemente los parámetros operativos del ciclo y que los
dispositivos de monitoreo verifican el proceso de esterilización.
Se deben planificar y justificar la recalificación periódica de los
equipos y la revalidación de los procesos, de conformidad con los
requisitos de los Anexos 1 y 5 de la Guía de Buenas Prácticas de
Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de
Medicamentos de Uso Humano establecida por la ANMAT
4.13 La medición apropiada de los parámetros de procesos críticos
durante la esterilización es un requisito crítico en un programa de
liberación paramétrica. Se deben especificar los estándares usados para
los dispositivos de medición de procesos y la calibración debe ser
acorde a estándares nacionales o internacionales.
4.14 Se deben establecer, definir y someter a reevaluaciones periódicas
los parámetros de procesos críticos. Se deben establecer rangos
operativos sobre la base del proceso de esterilización, la capacidad
del proceso, los límites de tolerancia de calibración y la criticidad
del parámetro.
4.15 El monitoreo de rutina del esterilizador debe demostrar que en
cada ciclo alcanza las condiciones validadas necesarias para lograr el
proceso especificado. Se deben monitorear específicamente los procesos
críticos durante la fase de esterilización.
4.16 El registro de esterilización debe incluir todos los parámetros de
procesos críticos. Se debe comprobar el cumplimiento de la
especificación de los registros de esterilización mediante, al menos,
dos sistemas independientes. Estos sistemas pueden constar de dos
personas o un sistema informático validado más una persona.
4.17 Una vez que la autoridad reguladora ha aprobado la liberación
paramétrica, la decisión de liberar o rechazar un lote se debe fundar
en las especificaciones aprobadas y la revisión de los datos del
control de los procesos críticos. Antes de liberar los productos para
la comercialización, se deben registrar, evaluar y aprobar las
verificaciones de rutina del esterilizador, los cambios, los desvíos,
las actividades de mantenimiento no planificadas y las planificadas de
rutina. Que un producto terminado pase el ensayo de esterilidad no
anula la falta de cumplimiento de la especificación para la liberación
paramétrica.
5. GLOSARIO
Estrategia de control
Conjunto de controles planificados, originados en la comprensión
vigente del producto y proceso que asegura el desempeño del proceso y
la calidad del producto. Los controles pueden incluir parámetros y
atributos relacionados con el ingrediente farmacéutico activo y los
materiales y componentes del medicamento, las condiciones operativas de
las instalaciones y el equipamiento, los controles en proceso, las
especificaciones del producto terminado, y los métodos asociados y la
frecuencia del monitoreo y control.
Parámetro de proceso crítico
Parámetro del proceso cuya variabilidad influye en un atributo de
calidad crítico y, por tanto, se debe monitorear o controlar para
asegurar que el proceso produce la calidad deseada [ICH Q8 (R2)].
Atributo de calidad crítico
Propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica
que debe encontrarse dentro de un límite, un rango o en una
distribución apropiados para asegurar la calidad deseada del producto.
Liberación paramétrica
Forma de RTRT. La liberación paramétrica para los productos con
esterilización terminal se basa en la revisión de la documentación del
monitoreo del proceso (por ej. temperatura, presión, tiempo de
esterilización terminal) y no en ensayos de un atributo específico
sobre una muestra (ICH Q8 Q&A).
Ensayo de liberación en tiempo real - RTRT (siglas en inglés de
Real Time Release Testing)
Capacidad de evaluar y asegurar la calidad de un producto en proceso o
final a través de datos que incluyen, en general, una combinación
válida de atributos de materiales y controles de proceso medidos. (ICH
Q8)
Estado de control
Condición en la que el conjunto de controles proporciona la garantía
constante del desempeño continuo del proceso y de la calidad del
producto. (ICH Q10)
IF-2019-05953200-APN-DECBR#ANMAT