ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA
Disposición 3154/2019
DI-2019-3154-APN-ANMAT#MSYDS
Ciudad de Buenos Aires, 05/04/2019
VISTO la Ley Nº 16.463, sus Decretos Reglamentarios Nº 9763/64, 150/92
(t.o. 1993), las Disposiciones ANMAT Nros. 3185/99, 5040/06, 758/09,
4133/12, 4326/12, 1918/13, 2434/13, DI-2019-1446-APN-ANMAT#MSYDS y sus
complementarias y modificatorias y el expediente
EX-2019-12539253-APN-DFYGR#ANMAT del Registro de esta Administración
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y
CONSIDERANDO:
Que la existencia de medicamentos multifuentes ha generado la necesidad
de encarar la problemática de los ensayos de bioequivalencia en seres
humanos respetando en un todo lo establecido en la Disposición ANMAT N°
6677/10 la cual aprueba el Régimen de Buenas Prácticas Clínicas para
estudios de Farmacología Clínica.
Que por Disposición ANMAT N° 3185/99 se aprobaron las recomendaciones
técnicas para la realización de los estudios de bioequivalencia entre
medicamentos y se estableció un cronograma de implementación gradual de
realización.
Que la disposición aludida categoriza los Ingredientes Farmacéuticos
Activos (IFA) de acuerdo a su Riesgo Sanitario, concepto basado en
aspectos terapéuticos y de seguridad.
Que de acuerdo a la categorización por Riesgo Sanitario, los
medicamentos oncológicos podrían ser clasificados como de Riesgo
Sanitario Significativo atendiendo a que estos medicamentos son
dirigidos a pacientes críticos y tienen exigencia de demostración de
bioequivalencia en los países de alta vigilancia sanitaria.
Que estos parámetros son empleados en la ponderación de riesgo sanitario de la mencionada disposición.
Que el IFA IBRUTINIB es un inhibidor de la enzima tirosina quinasa de
Bruton indicada en el tratamiento del linfoma de células del manto,
leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia de Waldenström y
linfoma de zona marginal.
Que el IFA IBRUTINIB es totalmente soluble en dimetilsulfóxido, soluble en metanol y prácticamente insoluble en agua.
Que el IFA IBRUTINIB sufre un rápido y extenso metabolismo oxidativo
mediado por el citocromo P450 3A a nivel del metabolismo de 1° paso lo
que se refleja en una biodisponibilidad oral del orden del 4%.
Que ensayos farmacocinéticos realizados con IBRUTINIB en sujetos sanos
en condiciones de ayunas y luego de una comida demostró un fuerte
impacto de la comida en la biodisponibilidad relativa, arrojando
diferencias en la extensión de absorción de hasta 2.5 veces entre ambas
condiciones de ensayo y un acortamiento del tiempo medio de
eliminación; asimismo, se observó en condiciones de ayuno la aparición
de un segundo pico durante la fase de distribución.
Que estudios de biodisponibilidad comparando cápsulas (referente) y
comprimidos (prueba) conteniendo IBRUTINIB demostraron valores de
concentración máxima (Cmax) con un %CV≥30% intra-sujeto para ambas
formas farmacéuticas, lo que implica que este IFA pueda ser
categorizado como de alta variabilidad.
Que en el punto 4 del Anexo I de la Disposición ANMAT N° 3185/99 se
establece en qué situaciones se procederá realizar estudios de
equivalencia in vivo e in vitro para los medicamentos de riesgo
sanitario significativo, señalándose en el ítem 4.3.1. las propiedades
físicoquímicas desfavorables como la escasa solubilidad en agua, y en
el ítem 4.3.2. las características farmacocinéticas referida al elevado
metabolismo de primer paso.
Que mediante las Disposiciones ANMAT N° 3185/99, 5040/06 y su
modificatoria Nº 1746/07, y 4010/17 se establecieron los requerimientos
técnicos y metodológicos para la adecuada realización de los estudios
in vivo.
Que por Disposición DI-2019-1446-APN-ANMAT#MSYDS se estableció al
producto denominado IMBRUVICA/ IBRUTINIB, CAPSULAS conteniendo
Ibrutinib 140 mg; Celulosa Microcristalina 151,4 mg; Croscarmelosa
Sódica 23,0 mg; Lauril Sulfato de Sodio 14,0 mg; Estearato de Magnesio
1,6 mg como como producto de referencia para los estudios de
bioequivalencia del Ingrediente Farmáceutico Activo IBRUTINIB.
Que conforme a todo lo antedicho, resulta procedente incorporar al IFA
IBRUTINIB a la exigencia de estudios de biodisponibilidad /
bioequivalencia (BD/BE) de la Disposición ANMAT N° 3185/99.
Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección General de
Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92 y sus modificatorios.
Por ello ;
EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA
DISPONE:
ARTÍCULO 1°.– Incorpórase a la exigencia de realización de estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia, establecidos por la Disposición
ANMAT N° 3185/99 al Ingrediente Farmacéutico Activo IBRUTINIB.
ARTÍCULO 2°.– Establécese que para las especialidades medicinales
multifuentes a registrarse o en trámite de registro, que contengan el
IFA IBRUTINIB, será requisito la realización de estudios de
Biodisponibilidad/ Bioequivalencia que demuestren que el producto en
estudio es bioequivalente al producto comparador de referencia, de
conformidad con lo establecido en las Disposiciones ANMAT N° 5040/06,
1746/07, 4010/17, y sus complementarias y modificatorias.
ARTÍCULO 3°.– Establécese para los productos multifuentes, referidos en
el Articulo 2° de la presente disposición, que cuando se presenten las
solicitudes de autorización de comercialización del primer lote en el
marco de la Disposición ANMAT N° 5743/09 o la que en un futuro la
complemente o reemplace, se deberá acompañar la disposición emitida por
esta Administración Nacional que los declare bioequivalentes al
producto de referencia.
ARTÍCULO 4°.– Los laboratorios titulares de especialidades medicinales
comercializadas que contengan IBRUTINIB deberán presentar los
resultados de los estudios de bioequivalencia en un plazo no mayor de
180 (CIENTO OCHENTA) días contados a partir de la entrada en vigencia
de la presente disposición.
ARTÍCULO 5°.– En caso de incumplimiento de la obligación establecida en
el artículo precedente, y sin necesidad de intimación previa, esta
Administración procederá a suspender la comercialización de la
especialidad medicinal involucrada y serán pasibles de las sanciones
previstas en la Ley N° 16.463 y el Decreto N° 341/92, sin prejuicio de
las demás acciones que pudieran corresponder.
ARTÍCULO 6°.– La presente disposición entrará en vigencia a partir del
día hábil siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.
ARTÍCULO 7°.– Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su
publicación. Notifíquese a las Cámaras de Especialidades Medicinales
(CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, CAPEMVeL, SAFYBI), Confederación
Médica de la República Argentina (COMRA) y la Confederación
Farmacéutica Argentina (COFA). Dése al INAME y a la Dirección de
Relaciones Institucionales y Regulación Publicitaria. Cumplido,
archívese. Carlos Alberto Chiale
e. 09/04/2019 N° 23289/19 v. 09/04/2019