Precaución - Algunos hidrocarburos empleados como propelentes en aerosoles son altamente inflamables y explosivos. Tomar las precauciones necesarias y realizar la toma de muestra en un lugar ventilado.

Procedimiento general de toma de muestra - Este procedimiento se emplea para obtener muestras de propelentes que se encuentran en estado gaseoso a 25 °C y que se almacenan en cilindros presurizados. Para la toma de muestra, emplear un cilindro de acero inoxidable con una capacidad no menor de 200 ml y que soporte una presión de 240 psi o mayor, equipado con una válvula de acero inoxidable. Secar el cilindro con la válvula abierta a 110 °C durante 2 horas y efectuar vacío en el cilindro caliente a menos de 1 mm Hg. Cerrar la válvula, enfriar y pesar. Conectar un extremo de la línea de carga al envase del propelente y el otro extremo, sin ajustar, al cilindro. Cuidadosamente abrir el envase del propelente y dejar que éste escape por la línea de carga, a través de la conexión floja. [NOTA: evitar un escape excesivo, ya que esto causa la congelación de la humedad condensada en la línea de carga y en las conexiones.] Ajustar la conexión al tubo y abrir la válvula del cilindro para que el propelente pase al cilindro. Continuar hasta obtener la cantidad de muestra deseada luego cerrar la válvula del envase de propelente y finalmente cerrar la válvula del cilindro. Nuevamente pesar el cilindro y calcular el peso de muestra.

Temperatura de ebullición aproximada - Transferir 100 ml de muestra a un balón de destilación, el cual contiene unos pocos trozos de material poroso, y pesar. Suspender un termómetro en el líquido y colocar el balón en un medio mantenido a una temperatura 32 °C por encima de la temperatura de ebullición esperada. Cuando la lectura del termómetro permanezca constante, registrar ésta como la temperatura de ebullición, luego que el 5 % de la muestra haya destilado. Conservar el resto de la muestra para la determinación de Residuos de alto punto de ebullición.

Residuos de alto punto de ebullición –

Método I - Destilar 85 ml de muestra según se indica en el ensayo para Temperatura de ebullición aproximada y transferir el balón que contiene los restantes 15 ml a un medio mantenido a una temperatura 10 °C por encima de la temperatura de ebullición. Después de 30 minutos, retirar el balón del baño de agua, secarlo externamente y pesarlo. Calcular el peso del residuo.

Método II – Emplear una serpentina de enfriamiento con un tubo de cobre (aproximadamente de 6,1 m de largo y 6 mm de diámetro exterior). Sumergir la serpentina de enfriamiento en un frasco Dewar que contiene una mezcla de hielo seco y acetona y conectar un extremo del tubo al cilindro que contiene la muestra. Abrir cuidadosamente la válvula del cilindro y lavar la serpentina de enfriamiento con aproximadamente 50 ml de propelente, descartando esta porción de propelente licuado. Continuar licuando el propelente a través de la serpentina de enfriamiento y recolectar el líquido en un vaso de precipitados de 1 litro, previamente enfriado, hasta completar a volumen. Dejar que el propelente se evapore, empleando un baño de agua mantenido aproximadamente a 40 °C para acelerar la evaporación. Cuando todo el líquido se haya evaporado, lavar el vaso de precipitados con dos porciones de 50 ml de pentano y combinar los lavados en un cristalizador de 150 ml, previamente pesado. Transferir 100 ml de pentano a un segundo cristalizador de 150 ml, previamente pesado, colocar ambos cristalizadores en un baño de agua, evaporar hasta sequedad y calentar los cristalizadores en una estufa a 100 °C durante 60 minutos; enfriarlos en un desecador y pesar. Repetir el calentamiento durante períodos de 15 minutos hasta que la variación de peso en sucesivas pesadas no sea mayor de 0,1 mg. Calcular el peso del residuo obtenido a partir del propelente como la diferencia entre los pesos de los residuos en los dos cristalizadores.

Contenido de agua - Proceder según se indica en <120>. Determinación de agua, considerando las siguientes modificaciones:

a- Emplear un recipiente de titulación cerrado, con una abertura para introducir un tubo de dispersión de gases, de porosidad gruesa, conectado al cilindro para la toma de muestra.

b- Diluir el reactivo con metanol anhidro hasta obtener un factor de equivalencia de agua de 0,2 a 1,0 mg por ml. Dejar en reposo esta solución durante no menos de 16 horas antes de la estandarización.

c- Obtener una muestra de 100 g según se indica en Procedimiento general de toma de muestra, e introducirla en el recipiente de titulación mediante el tubo de dispersión de gases a un flujo de aproximadamente 100 ml por minuto.

Contenido neto - Los aerosoles de válvula continua deben cumplir con los requisitos para aerosoles indicados en <220>. Determinación del contenido neto del envase.

Velocidad de pérdida - Seleccionar doce unidades y registrar fecha y hora. Registrar el peso de cada unidad, en mg, como P1. Dejar los envases en posición vertical a temperatura ambiente durante no menos de 3 días y nuevamente registrar el peso de cada unidad, en miligramos, como P2. Registrar además la fecha y hora. Determinar el tiempo de duración del ensayo, T, en horas. Calcular la velocidad de pérdida, en mg por año, de cada unidad ensayada, por la fórmula siguiente:

(365)(24/T)(P₁ – P₂)

Cuando se ensayen envases de vidrio recubiertos por plástico, secarlos en un desecador durante 12 a 18 horas y mantenerlos en un ambiente de humedad controlada durante 24 horas antes de determinar el peso inicial. Vaciar el contenido de cada envase. Retirar el contenido residual mediante el lavado con solventes apropiados y posteriormente lavar con porciones de metanol. Retener como una unidad el envase, la válvula y todas las partes asociadas al mismo y calentar a 100 °C durante 5 minutos. Enfriar, pesar y registrar el peso como P3. Determinar el peso neto como (P1 – P3) para cada unidad. Los requisitos se cumplen si la velocidad de pérdida promedio por año para las doce unidades es menor de 3,5 % del peso neto, y ninguna debe tener pérdidas mayores a 5,0 % del peso neto por año. Si una unidad tiene pérdidas mayores a 5,0 % por año pero ninguna tiene pérdidas mayores a 7,0 % por año, se debe determinar la velocidad de pérdida sobre veinticuatro unidades adicionales. No más de dos de las treinta y seis unidades deben tener pérdidas mayores a 5,0 % del peso neto por año y ninguna de los treinta y seis unidades deben tener pérdidas mayores a 7,0 % del peso neto por año. Cuando el peso neto es menor de 15 g, los requisitos se cumplen si la velocidad de pérdida promedio de las doce unidades es menor a 525 mg por año y ninguna debe tener pérdidas mayores a 750 mg por año. Si una unidad tiene pérdidas mayores a 750 mg por año, pero menores a 1,1 g por año, determinar la velocidad de pérdida sobre veinticuatro unidades adicionales. No más de dos de las treinta y seis unidades deben tener pérdidas mayores a 750 mg por año y ninguna de las treinta y seis unidades deben tener pérdidas mayores a 1,1 g por año.

Ensayo de presión - Seleccionar no menos de cuatro unidades, quitarles las tapas y sumergirlas en un baño a 25 °C. Extraer los aerosoles del baño, agitar, retirar el disparador (comúnmente llamado también actuador) y el agua, si la hubiera, del extremo de la válvula. Colocar cada aerosol en posición vertical y determinar la presión en cada unidad colocando un manómetro en el extremo de la válvula, sostener firmemente y accionar la válvula para que se abra completamente. Leer y registrar la presión directamente del manómetro.

Caudal de válvula – Seleccionar no menos de cuatro unidades. Accionar cada válvula durante 2 a 3 segundos. Pesar cada unidad con exactitud y sumergirlas en un baño a 25 °C. Retirar los envases del baño y secarlos. Accionar cada válvula durante 5,0 segundos (tomando exactamente el tiempo con un cronómetro) y pesar cada unidad nuevamente. Regresar los envases al baño de temperatura constante y repetir el procedimiento tres veces para cada unidad. Calcular el caudal emitido promedio, en g por segundo, para cada unidad.

Número total de descargas por envase - Realizar este ensayo a los aerosoles dosificadores al mismo tiempo y en los mismos envases empleados para el ensayo de Uniformidad de contenido de la dosis. Determinar el número total de descargas incluyendo el número de descargas de purga (preparatorias) más aquellas empleadas en la determinación del contenido y continuar descargando hasta vaciar completamente el envase. Los requisitos se cumplen si todos los envases ensayados proporcionan un número de descargas no menor al declarado en el rótulo.

Peso de la dosis - Seleccionar diez aerosoles completos con sus respectivos disparadores, identificar claramente cada envase y realizar el siguiente procedimiento para cada una de las diez unidades. Agitar durante no menos de 5 segundos y con el extremo de la válvula orientado según el sentido de uso emitir una sola descarga. Repetir el procedimiento hasta eliminar un total de 5 descargas. Después de 1 minuto, pesar la unidad y registrar el peso, como P1. Agitar nuevamente durante 5 segundos y con el extremo de la válvula orientado según el sentido de uso, emitir una sola descarga. Después de 1 minuto, pesar la unidad y registrar el peso, como P2. Calcular el peso, PD1, descargado de cada unidad, según la fórmula siguiente:

P₁ – P₂

Colocar cada uno de los diez aerosoles, equipados con su disparador, en posición vertical con el extremo de la válvula según el sentido inverso al uso y mantener las unidades sin perturbaciones durante 6 horas o el período que debe transcurrir entre dosis, según se declare en el rótulo. Transcurrido el período indicado, invertir cada unidad con el extremo de la válvula orientado según el sentido de uso, agitar bien la unidad y de inmediato emitir una sola descarga. Pesar la unidad y registrar el peso, como P3. Calcular el peso, PD2, descargado de cada unidad, según la fórmula siguiente:

P₂ – P₃

Para cada unidad ensayada, calcular el porcentaje de variación en los pesos de las descargas empleando la fórmula siguiente:

100 (PD₂ / PD₁)

Los requisitos del ensayo se cumplen si no más de uno de los diez resultados se encuentra fuera del intervalo comprendido entre 75,0 y 125,0 %. Si no más de dos resultados se encuentran fuera del intervalo comprendido entre 75,0 y 125,0 % realizar el ensayo con diez aerosoles adicionales. Los requisitos del ensayo se cumplen si no más de dos de los veinte resultados se encuentran fuera del intervalo comprendido entre 75,0 y 125,0 % del peso declarado de la dosis.

Uniformidad de contenido de la dosis - La determinación del contenido del principio activo en la descarga de un aerosol dosificador puede llevarse a cabo mediante el empleo del aparato que se describe en Aparato para toma de muestra. El mismo, se considera apropiado para toma de muestras a caudales bajos (12,5 litros por minuto).

Aparato para toma de muestra - El aparato descripto en la Figura 1 se emplea para obtener la muestra de una dosis a partir de un aerosol dosificador mediante el disparador de inhalación provisto por el fabricante. El aparato consta de un sistema de entrada que comprende: el disparador A, el adaptador de entrada B y el tubo de admisión C de aproximadamente 5 cm x 15 cm, el cual se afina a 8 mm en uno de sus extremos; un tubo colector al cual se adjunta un difusor de vidrio sinterizado de porosidad gruesa D; una cámara de recolección E, que consiste en un frasco lavador de gases que contiene una solución absorbente y un sistema de vacío que comprende: una fuente de vacío, un regulador de flujo y un caudalímetro. El adaptador de entrada se acopla perfectamente con el disparador de inhalación provisto con el aerosol. Para evitar pérdidas del principio activo cuando el aerosol se descarga, el aire se extrae continuamente, a través del sistema, a una velocidad de 12 litros por minuto.

Criterios de aceptación - El ensayo para Uniformidad de contenido de la dosis se especifica para los aerosoles dosificadores y los pulverizadores dosificadores (no presurizados).

A menos que se especifique de otro modo en la monografía correspondiente, aplicar los criterios de aceptación dados para aerosoles dosificadores en <740>. Uniformidad de unidades de dosificación.

La distribución del tamaño de partículas y gotas en el rocío descargado por los aerosoles dosificadores es un parámetro importante empleado para juzgar su comportamiento. Las partículas de las suspensiones, envasadas en aerosoles dosificadores, no deben ser mayores de 10 µm si deben depositarse en el pulmón durante la inhalación. Generalmente, para este caso, se micronizan a tamaños menores de 5 µm, pudiendo emplearse la técnica de Microscopía para evaluar el número de partículas grandes en las emisiones de estos aerosoles. Sin embargo, la Evaluación aerodinámica del tamaño de las partículas mediante el empleo de impactadores puede dar una idea más certera del comportamiento del aerosol. Esta determinación se realiza con el objeto de definir la fracción respirable, que es la porción de partículas que se espera penetren en los pulmones durante la inhalación de la dosis emitida.

Microscopía - Purgar la válvula de un aerosol dosificador agitando alternativamente y emitiendo varias dosis y, por último, emitir una dosis sobre un portaobjetos para microscopía, limpio y seco, desde una distancia de 5 cm a partir del extremo del disparador, perpendicular a la dirección de la pulverización. Examinar la muestra en el portaobjetos bajo un microscopio equipado con un micrómetro ocular con una magnificación de 500x. Enfocar las partículas en 25 campos distintos, cercanos al centro de impacto de la muestra y observar el tamaño de la mayoría de las partículas individuales encontradas en esos campos: deben ser menores de 5 µm a lo largo del eje mayor. Registrar el número y tamaño de todas las partículas cristalinas individuales (no aglomeradas) que sean de más de 10 µm de longitud, medidas a lo largo del eje mayor: no se deben observar más de 10 partículas de tales características.

Evaluación aerodinámica de las partículas – Los dispositivos de impacto (impactador) miden el diámetro aerodinámico. Mediante el empleo de métodos de valoración espectrofotométricos o cromatográficos apropiados y de un impactador cuidadosamente calibrado, puede determinarse la distribución aerodinámica de partículas de la muestra según su tamaño.

Impactador - El aparato descripto en la Figura 2 se emplea para determinar la fracción de partículas finas presentes en la dosis emitida desde aerosoles dosificadores mediante los disparadores suministrados por el fabricante. Las unidades que componen el aparato mostrado en la Figura 2 se enumeran en la Tabla.

La cámara de impacto inferior del aparato está diseñada de modo que, con un caudal de aire de 60 litros por minuto a través del sistema, el límite del tamaño aerodinámico efectivo de partícula que la alcanza es 6,4 µm. En la cámara de impacto superior se produce una colisión vertical del chorro de aire sobre una superficie líquida para formar un vórtice (depresión) que atrapa en forma efectiva las partículas de la muestra mayores de 6,4 µm. En la cámara de impacto superior D (ver Figura 2), se introducen los volúmenes de solventes especificados en la monografía correspondiente. La cámara de impacto inferior H, y las otras partes del aparato se arman de modo de asegurar que quede sostenido verticalmente en forma apropiada y que el botón espaciador del difusor G, apoye en el fondo de la cámara de impacto inferior H. Resulta sumamente importante que el adaptador para el disparador A, esté en la orientación correcta para que cuando se inserte la boquilla del aerosol, apunte a lo largo del eje horizontal de la garganta B, mientras que el eje vertical del envase presurizado, que debe estar invertido, esté en el mismo plano vertical que el aparato.

Procedimiento - Conectar una bomba al tubo de salida F. El caudal de aire a través del aparato, medido en la entrada a la garganta B, se ajusta con la bomba a 60 ± 5 litros por minuto. Purgar la válvula dosificadora del aerosol con su disparador agitando durante 30 segundos, descargando y repitiendo la secuencia de agitación y descarga una segunda vez dentro de los 5 segundos de completada la primera secuencia. Retirar el disparador y lavar las superficies internas y externas del vástago de la válvula y el disparador con un solvente apropiado. Luego que el disparador y la válvula estén completamente secos, colocar nuevamente el disparador en el envase y completar el secado con un chorro de aire. Agitar el aerosol durante aproximadamente 30 segundos, poner en funcionamiento la bomba del aparato de recolección y ubicar el disparador en el adaptador A. Inmediatamente después de ajustada la boquilla, descargar el aerosol una vez y separar el disparador y el envase del adaptador. Agitar la unidad durante no menos de 5 segundos, colocar nuevamente el envase en el adaptador y nuevamente descargar el aerosol. Repetir esta secuencia ocho veces más. Al cabo de un intervalo de al menos 5 segundos después de la décima descarga, apagar la bomba y desarmar el aparato. Empleando un solvente apropiado, lavar la superficie interna del tubo E, y la superficie externa del tubo que queda en el interior de la cámara inferior, recolectando los lavados en la cámara inferior. Transferir el contenido de la cámara inferior H, a un matraz aforado, lavar la cámara inferior con un solvente apropiado, agregando el lavado al matraz y diluir a volumen con el mismo solvente, a menos que se especifique otro en la monografía correspondiente. Empleando el método de análisis especificado en la monografía correspondiente, determinar la cantidad de principio activo en esta solución. Calcular la cantidad de principio activo recolectado en la cámara de impacto inferior y expresar los resultados como una fracción o porcentaje (Fracción respirable o Porcentaje respirable, respectivamente) del resultado promedio obtenido en la determinación de Uniformidad de contenido de unidades de pulverización. El Porcentaje respirable cumple con los requisitos declarados en la monografía correspondiente.