Los siguientes métodos se emplean para la determinación de impurezas orgánicas volátiles en productos farmacéuticos. El método a emplear, los detalles y variaciones del mismo se especifican en las monografías correspondientes.

Este ensayo puede evitarse cuando el elaborador tiene la seguridad, en base a su conocimiento sobre el proceso de elaboración, distribución y almacenamiento de un producto, que no hay presencia potencial de solventes tóxicos y que el material, si se ensaya, cumplirá con las normas establecidas (ver Interpretación de los requisitos en Consideraciones generales). [NOTA: el agua libre de sustancias orgánicas especificada en los siguientes métodos no produce picos interferentes cuando se inyecta en el Sistema cromatográfico establecido.]

OXIDO DE ETILENO - Este ensayo se realiza sólo cuando se especifica en la monografía correspondiente. Los parámetros de la Solución estándar y el método de determinación se describen en la monografía correspondiente. El límite es 10 ppm.

Sistema cromatográfico - Emplear un equipo para cromatografía de gases con un detector de ionización a la llama, una precolumna de 5 m x 0,53 mm de sílice desactivada con fenilmetilsiloxano y una columna de 30 m x 0,53 mm de sílice fundida recubierta con una fase estacionaria, químicamente unida, constituida por 5% de fenilpolisiloxano y 95% de metilpolisiloxano de 5 mm. Mantener el inyector y el detector a aproximadamente 70 y 260 °C, respectivamente. Programar la temperatura de la columna del siguiente modo: mantener a 35 °C durante 5 minutos, aumentar hasta 175 °C a razón de 8 °C por minuto y luego aumentar hasta 260 °C a razón de 35 °C por minuto. Mantener a esta temperatura, por lo menos, durante 16 minutos. Se emplea helio como gas transportador con una velocidad lineal de aproximadamente 35 cm por segundo. [NOTA: se recomienda nitrógeno, cuando se emplea un gas de compensación adicional para aumentar el caudal en el detector.]

Solución estándar - Preparar una solución, en agua libre de sustancias orgánicas o en el solvente especificado en la monografía correspondiente, que contenga, por cada ml, 12,0 mg de cloruro de metileno; 1,2 mg de cloroformo; 7,6 mg de 1,4-dioxano y 1,6 mg de tricloroetileno. [NOTA: la solución se debe preparar en el día de uso.]

Solución muestra - Disolver una porción de la muestra, exactamente pesada, en agua libre de sustancias orgánicas o en el solvente especificado en la monografía correspondiente, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 20 mg por ml.

Aptitud del sistema - (ver 100. Cromatografía) - Cromatografiar la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos según se indica en Procedimiento: la resolución, R, no debe ser menor de 1,0 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 15%.

Procedimiento - Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ml) de la Solución estándar y la Solución muestra, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Identificar todos los picos presentes en los cromatogramas de la Solución muestra. La presencia e identidad de cualquiera de las impurezas volátiles enumeradas en la Tabla o la presencia e identidad de cualquier otra impureza orgánica volátil que eluya con un tiempo de retención comparable, se podrá establecer empleando un detector de espectrometría de masa o mediante el empleo de una segunda columna validada que contenga una fase estacionaria diferente.

A menos que se especifique de otro modo en la monografía correspondiente, la cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el material no debe ser mayor al límite especificado en la Tabla.

Sistema cromatográfico - Emplear un equipo para cromatografía de gases con un detector de ionización a la llama, una precolumna de sílice de 5 m x 0,53 mm desactivada con fenilmetilsiloxano y una columna de sílice fundida de 30 m x 0,53 mm recubierta con una fase estacionaria constituida por 94 % de dimetilpolisiloxano y 6 % de cianopropilfenil polisiloxano (los porcentajes se refieren a la sustitución molar), de 3,0 mm de espesor, empleando una jeringa hermética para gases previamente calentada y 1 ml del espacio libre superior. Mantener el inyector y el detector a aproximadamente 140 y 260 °C, respectivamente. Programar la temperatura de la columna del siguiente modo: mantener a 40 °C durante 20 minutos, aumentar rápidamente hasta 240 °C y mantener a esta temperatura durante 20 minutos. Se emplea helio como gas transportador con una velocidad lineal de aproximadamente 35 cm por segundo.

[NOTA: pueden emplearse aparatos de muestreo de espacio libre superior que transfieren automáticamente una cantidad medida del espacio libre superior del vial a la columna.]

Solución estándar - Preparar según se indica para la Solución estándar en Método I. Transferir 5 ml de la solución a un vial equipado con un septo y precinto metálico que contenga 1 g de sulfato de sodio anhidro y sellar el vial. Calentar el vial a 80 °C durante 60 minutos.

Solución muestra - Transferir 100 mg de muestra, exactamente pesados, a un vial. Agregar 5,0 ml de agua o el solvente especificado en la monografía correspondiente y 1 g de sulfato de sodio anhidro. Tapar con un septo y precintar. Calentar el vial a 80 °C durante 60 minutos o el tiempo especificado en la monografía correspondiente.

Procedimiento - Proceder según se indica en Método I.

Sistema cromatográfico y Procedimiento - Proceder según se indica en Método II, pero sin emplear una jeringa hermética para gases previamente calentada y 1 ml del espacio libre superior.

Solución estándar y Solución muestra - Proceder según se indica en Método I.

Aptitud del sistema - (ver 100. Cromatografía) - Cromatografiar la Solución estándar, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos según se indica en Procedimiento: la resolución, R, no debe ser menor de 3 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no debe ser mayor de 15 %.

Emplear este método para determinar la presencia de cloruro de metileno en comprimidos recubiertos. El límite de cloruro de metileno es 500 mg por día, en base a la dosis diaria máxima declarada en el rótulo.

Sistema cromatográfico - Proceder según se indica en Método III, pero inyectar 1 ml de muestra del espacio libre superior, empleando una jeringa hermética para gases previamente calentada. [NOTA: puede emplearse un aparato de muestreo de espacio libre superior que automáticamente transfiere una cantidad medida de muestra del espacio libre superior del vial a la columna.]

Solución madre del estándar - Transferir 3,8 ml, exactamente medidos, equivalentes a 5 mg de cloruro de metileno a un matraz aforado de 1 litro, diluir a volumen con agua libre de sustancias orgánicas y mezclar.

Solución estándar - [NOTA: realizar una incisión en la cubierta de los comprimidos antes de preparar la solución.] Transferir varios comprimidos enteros, equivalente a 1 g, a un matraz aforado con tapón de vidrio. Transferir 20 ml de Solución madre del estándar al matraz, insertar el tapón con firmeza, colocar en un baño ultrasónico hasta que los comprimidos se desintegren completamente y centrifugar la solución resultante. Transferir 2 ml de la solución sobrenadante transparente a un-vial equipado con un septo y una tapa con precinto metálico y sellar. Colocar el vial en un baño de agua a 85 °C durante aproximadamente 20 minutos.

Solución muestra - Preparar según se indica para la Solución estándar, pero empleando 20 ml de agua libre de sustancias orgánicas en vez de 20 ml de Solución madre del estándar.

Solución de aptitud del sistema - Preparar una solución en agua libre de sustancias orgánicas que contenga, por ml, 5 mg de alcohol y 5 mg de cloruro de metileno. Transferir 2,0 ml a un vial equipado con un septo y una tapa, con precinto metálico y sellar. Colocar el vial en un baño de agua a 85 °C durante 20 minutos.

Aptitud del sistema (ver 100. Cromatografía) Cromatografiar 1 ml de la fase gaseosa de la Solución de aptitud del sistema, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos según se indica en Procedimiento: la resolución, R, entre el alcohol y el cloruro de metileno no es menor de 1,5 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mayor de 10,0 %.

Procedimierto - Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente 1 ml) del espacio libre superior de la Solución estándar y la Solución muestra. Registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Determinar la presencia de cloruro de metilenoen la Solución muestra. Calcular la cantidad de cloruro de metileno, en mg por comprimido.

Calcular la cantidad máxima permitida de cloruro de metileno, en mg por comprimido por día, por la fórmula siguiente:

en la cual D representa la dosis máxima diaria y C la cantidad declarada de principio activo por comprimido.

La cantidad de cloruro de metileno por comprimido no debe ser mayor que la cantidad máxima permitida calculada por la fórmula.