Bs. As., 6/7/2004

VISTO el Expediente Nº 2002-12040/03-4 del registro de este Ministerio, y

CONSIDERANDO:

Que por el citado Expediente el PROGRAMA NACIONAL DE LUCHA CONTRA LOS RETROVIRUS HUMANOS tramita la aprobación de Normas Actualizadas sobre Tratamiento Antirretroviral.

Que se cuenta con la conformidad de la SUBSECRETARIA DE PROGRAMAS DE PREVENCION Y PROMOCION y la SECRETARIA DE PROGRAMAS SANITARIOS

Que la DIRECCION DE ASUNTOS JURIDICOS ha tomado la intervención de su competencia.

Que la presente medida se adopta en uso de las atribuciones contenidas por la Ley de Ministerios T.O. 1992.

Por ello,

EL MINISTRO DE SALUD

RESUELVE:

Artículo 1º — Apruébase las NORMAS ACTUALIZADAS SOBRE TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL, que como Anexo I forma parte integrante de la presente.

Art. 2º — Comuníquese, publíquese, dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial y archívese. — Ginés M. González García.

ANEXO I

Estas recomendaciones fueron consensuadas en Septiembre de 2003, sobre la base de las Recomendaciones realizadas por la Sub comisión de Sida de la Sociedad Argentina de Infectología.

Corresponde a la infección aguda de la clasificación del CDC de 1987. Abarca el período entre el momento de la infección y la seroconversión que puede acompañarse o no de manifestaciones clínicas.

Incluye el período de portación asintomática y la linfoadenopatía persistente generalizada (grupo II y III del CDC 1987)

Comprende a los complejos relacionados con el SIDA y las infecciones menores no marcadoras.

Comprende a las infecciones oportunistas mayores, la demencia o la encefalopatía subaguda, los tumores y el síndrome de adelgazamiento.

Diagnóstico: se deberá sospechar la infección por HIV ante el antecedente de exposición y la existencia de un cuadro símil mononucleosis infecciosa con Paul Bunnell negativa, o una hepatitis anictérica con marcadores negativos para otros virus, o una esofagitis candidiásica o una estomatitis inexplicada, si bien la mayoría son asintomáticos. También deberá solicitarse serología a toda persona que lo demande en forma espontánea, previo asesoramiento médico.

Se realizará test de ELISA para HIV, teniendo en cuenta el tiempo requerido para su positivización (4 a 6 semanas), que en el caso de resultar negativo se repetirá a los tres meses del probable contacto. En el caso de resultar reactivo se repetirá nuevo test de ELISA, y ante un segundo resultado reactivo se confirmará con Western blot o inmunofluorescencia indirecta.

Se sugerirá la realización de serología para HIV a toda mujer embarazada, ya que se ha observado la reducción de la transmisión vertical del mismo de un 25% a un 8%, administrando terapéutica con AZT, cuando el resultado fuera reactivo. Datos recientes comunican una reducción al 1% cuando se combina el tratamiento antirretroviral con una cesárea programada. La Ley 25.543, recientemente promulgada, establece la obigatoriedad del ofrecimiento del test diagnóstico del virus HIV a toda mujer embarazada.

La entrega del resultado debe ser realizada por un médico o un profesional capacitado designado por el médico de cabecera y firmada por el paciente.

Los estudios complementarios de laboratorio, serológicos, inmunológicos y radiológicos, así como la frecuencia de seguimiento clínico y de laboratorio, se detallan en la Tabla 1.

Diagnóstico: iguales criterios y metodología que para la enfermedad inicial.

Diagnóstico:

A.- Herpes zoster monometamérico en los últimos cinco años.

B.- Candidiasis oral o vaginal de más de un mes de duración o recurrente.

C.- Leucoplasia oral vellosa.

D.- Alteraciones dermatológicas:

— Molusco contagioso.

— Dermatitis seborreica incrementada o de reciente aparición.

E.- Púrpura tromocitopénica idiopática.

F.- Ulceras mucosas inespecíficas.

G.- Infecciones bacterianas recurrentes (sinusitis, bronquitis), excepto neumonía.

H.- Angiomatosis bacilar.

I.- Enfermedad pelviana inflamatoria.

J.- Neuropatía periférica.

K.- Cáncer de cuello no invasor.

Diagnóstico: incluye algunas de las siguientes complicaciones:

A.- Síndrome de adelgazamiento o desgaste:

— Pérdida de peso involuntaria superior al 10% del peso habitual.

— Fiebre intermitente o continua de más de treinta días de evolución sin causa aparente, o sudoraciones nocturnas.

— Diarrea de más de treinta días de evolución sin causa que la justifique.

B.- Infecciones y neoplasias:

— Neumonía por Pneumocystis carinii.

— Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar.

— Infección diseminada o extrapulmonar por micobacterias atípicas.

— Sepsis por Salmonella recurrente.

— Candidiasis esofágica o tráqueo-bronco-pulmonar.

— Criptococosis extrapulmonar.

— Histoplasmosis diseminada.

— Infecciones por Herpes simplex mucocutáneas o viscerales crónicas o recidivantes.

— Infecciones por citomegalovirus no hepatoesplénicas ni linfáticas (incluye retinitis)

— Coccidioidomicosis diseminada.

— Toxoplasmosis del SNC.

— Leucoencefalopatía multifocal progresiva.

— Criptosporidiasis intestinal o extraintestinal.

— Encefalopatía subaguda o complejo demencial.

— Neumonías bacterianas recurrentes (dos o más anuales)

— Linfoma inmunoblástico, de Burkitt o primario de cerebro.

— Sarcoma de Kaposi.

— Carcinoma invasivo de cuello uterino.

— Chagas con localizaciones atípicas.

El seguimiento se realizará de acuerdo con los tratamientos que reciba.

— Como parte de la evaluación inicial, luego según edad y CD4

— Ante sintomatología oftalmológica.

— Recomendable con CD4 < 100 cél/mm. Como mínimo cada 6 meses.

Realizarla semestralmente.

La respuesta de inmunodeficiencia humoral y celular determina una menor respuesta de las vacunas en estos pacientes. Se estima que la eficacia disminuye con el aumento de la inmunosupresión. También se ha demostrado un incremento de la respuesta a algunas vacunas con el uso de tratamiento antirretroviral. Por lo expuesto se recomienda vacunar en etapas tempranas de la infección o luego de por lo menos 2 meses de haber iniciado el tratamiento antirretroviral.

Recordar que dado que muchos inmunógenos activan las poblaciones de células B y T, se puede esperar un aumento de la replicación viral, por lo tanto se aconseja no realizar determinaciones de carga viral y/o CD4 dentro del mes de la vacunación.

Las vacunas a gérmenes vivos pueden producir infección diseminada en huéspedes inmunodeprimidos que son vacunados. También dichas vacunas aplicadas a huéspedes inmunocompetentes pueden causar enfermedad en contactos inmunodeprimidos. Por lo antedicho no debe vacunarse con polio oral a convivientes de pacientes infectados con HIV.

Debe asumirse que las vacunas a gérmenes vivos están contraindicadas en la población infectada por HIV, excepto la vacuna contra el sarampión que puede aplicarse con CD4 > 200 cél/mm3 o > 14% y contra la fiebre amarilla que podría administrarse en pacientes asintomáticos y no inmunodeprimidos.

(1) Laboratorio general:

a) Estudios sugeridos: hemograma con recuento de plaquetas, VSG, hepatograma, uremia, creatinina, glucemia, proteinograma electroforético, colesterol, orina completa. De decidirse un tratamiento antirretroviral: triglicéridos, colesterol HDL y LDL, uricemia, amilasemia, CPK y la periodicidad de estos examenes será de acuerdo al esquema utilizado.

b) Estudios mínimos necesarios: hemograma con recuento de plaquetas, hepatograma con albuminemia, VSG, creatinina, orina completa.

(2) Serologías:

a) Estudios sugeridos: sífilis, VDRL, hepatitis B ( HBsAg y HBcAc), hepatitis C, toxoplasmosis (IgG) y Chagas (par serológico). Todas estas determinaciones están universalmente disponibles en bancos de sangre.

(3) Consideraciones sobre el recuento de CD4: su determinación está sujeta a múltiples variables. Paciente con o sin tratamiento se realizará CD4 cada tres o cuatro meses. No deben tomarse decisiones en base a un solo recuento. La metodología ideal es la citometría de flujo. Las determinaciones deben realizarse siempre bajo las mismas condiciones. En lo posible, no realizar las determinaciones en caso de infecciones intercurrentes o situaciones de stress no habitual.

(4) En pacientes estables (carga virales no detectables y CD4 estables) realizar cada 6 meses como mínimo.

(5) Si la inicial fue negativa.

Comentario: óptima toma de la muestra. Todas las muestras deben ser procesadas y congeladas dentro de las tres (3) horas, para asegurar que no ocurran signos de degradación. La muestra deberá ser de plasma (no suero). El mismo método debiera ser usado siempre para el mismo paciente.

Debido a que la activación del sistema inmune puede interferir en la medición de la carga viral, la misma no debe ser medida dentro del mes siguiente a cualquier vacunación o infección intercurrente. Incrementos de hasta trescientas veces han sido observados en las dos semanas siguientes a la vacunación. Estos incrementos son transitorios y retornan a los niveles previos en las cuatro semanas siguientes a la inmunización.

La comparación de los resultados obtenidos por RT-PCR y b-DNA usando los controles manufacturados en plaza indican que los valores para ARN del HIV-1 obtenidos por PCR son aproximadamente dos veces más altos que los obtenidos por b-DNA. El tercer test para cuantificar HIV-ARN, Nucleic- Acid Sequence Based Amplification (NASBA) se utiliza en algunos lugares y los valores obtenidos son equivalentes a los de RT-PCR (Amplicor).

(1) Adenopatías en dos o más sitios extrainguinales de 1 cm de diámetro, por más de tres meses.

(*) Todos los pacientes en las categorías A 3, B 3 y C 1 – 3 son comunicados como SIDA, basado en los indicadores de la condición de SIDA (CDC 1995) y/o CD4 < 200 cél/mm3. La definición de caso de sida en la Argentina no incluye el criterio basado exclusivamente en el recuento de CD4

(**) Por ejemplo:

- Angiomatosis bacilar.

- Candidiasis orofaríngea.

- Candidiasis vulvovaginal persistente, mayor de 1 mes de duración, pobre respuesta al tratamiento

- Displasia cervical severa o carcinoma "in situ".

- Síntomas constitucionales como: fiebre (38.5 oC) o diarrea más de 1 mes.

- Leucoplasia oral vellosa.

- Dos episodios de herpes zoster o más de 1 dermatoma.

- Listeriosis.

- Enfermedad inflamatoria pelviana aguda.

- Neuropatía periférica.

(***) Eventos definidores de SIDA (adultos), 1995

- Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios o pulmones.

- Cáncer cervical invasivo.

- Coccidioidomicosis extrapulmonar.

- Criptococcosis extrapulmonar.

- Cryptosporidiosis con diarrea más de 1 mes.

- Citomegalovirosis en una localización fuera de hígado y sistema linfoganglionar.

- Herpes simplex con úlceras mucocutáneas mayor de 1 mes o bronquitis, neumonitis o esofagitis.

- Histoplasmosis extrapulmonar.

- Demencia asociada al VIH: desórdenes cognoscitivos, y/u otras disfunciones que interfieran con las ocupaciones o actividades diarias.

- Síndrome de desgaste: pérdida de peso > 10% del habitual, más diarrea crónica (más de 2 deposiciones diarreicas durante más de 30 días) o astenia crónica y fiebre de origen desconocido por más de 30 días.

- Isosporidiasis con diarrea mas de 1 mes.

- Sarcoma de Kaposi en pacientes menores de 60 años.

- Linfoma primario de cerebro

- Linfoma no Hodgkin o a células B o de un fenotipo inmunológico desconocido, o sarcoma inmunoblástico.

- Micobacteriosis por M.avium diseminada.

- Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar.

- Nocardiosis.

- Neumonía por Pneumocystis carinii.

- Neumonía bacteriana recurrente, más de 2 episodios en 1 año.

- Leucoencefalopatía multifocal progresiva.

- Sepsis por Salmonella (no tifoidea) recurrente.

- Strongiloidosis extrainstestinal.

- Toxoplasmosis cerebral.

- Encefalopatía chagásica

Habría que considerar otras afecciones asociadas a la infección por HIV no clasificadas por el CDC pero que eventualmente corresponderían a la categoría B:

- Aspergilosis.

- Leishmaniasis.

- Microsporidiasis.

- Molusco contagioso.

- Microangiopatía trombótica (síndrome urémico-hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica)

Las presentes recomendaciones para el uso racional de las terapéuticas antirretrovirales se formulan teniendo en cuenta el conjunto de los datos disponibles, surgidos de la investigación básica y de los ensayos clínicos cuyos resultados han sido comunicados al momento de la aprobación del presente documento. Deben interpretarse teniendo en cuenta las siguientes pautas:

— Los representantes de la Sociedad Argentina de Infectología han procurado reflejar el estado del arte en la materia, asumiendo que el mismo es un proceso de continuo cambio y reevaluación, por lo que recomienda la revisión periódica de estas recomendaciones.

— Hay que asumir la enfermedad HIV/SIDA como un proceso continuo de replicación del HIV, altamente productivo desde etapas tempranas, proceso que se verifica tanto en plasma como en el sistema linforreticular, además de otros compartimientos orgánicos.

— Esta replicación continua genera a su vez un progresivo deterioro del sistema inmune reflejado en la caída de los valores absolutos y relativos (porcentuales) de los linfocitos CD4, marcadores principales (aunque no únicos) del compromiso inmunológico.

— El descenso del nivel de linfocitos CD4 se asocia estadísticamente con la aparición de enfermedades oportunistas (infecciones y/o tumores). Algunas de estas enfermedades oportunistas no tienen tratamiento efectivo, otras disponen de tratamiento supresivo, en algunos casos de alto costo y efectividad limitada en el tiempo, con niveles diversos de toxicidad e interacciones medicamentosas, generadoras potenciales a su vez de morbimortalidad adicional.

— Dadas las evidencias que fundamentan el uso de terapia antirretroviral en pacientes que expresan marcadores de deterioro inmunológico (descenso de CD4) y/o replicación viral activa detectable en plasma, el acceso universal a estas determinaciones de laboratorio es una condición fundamental para la toma de decisiones, tanto en el inicio como en el cambio de los esquemas de tratamiento.

— El objetivo del tratamiento antirretroviral es lograr la máxima supresión de la replicación viral (medida a través de la carga viral) y mantener este nivel de supresión por el mayor período de tiempo posible. En pacientes sin tratamiento previo el objetivo sería lograr, en lapsos razonables, niveles de carga viral por debajo de la detección de los métodos ultrasensibles.

— Para ello, el uso combinado de drogas con las cuales el paciente no hubiera sido previamente tratado, es la opción más efectiva. Es la eficacia de un régimen y no el número de medicamentos que lo componen el concepto relevante.

— Dado el carácter continuo del proceso de replicación viral, y la elevada tasa de mutación espontánea que presenta el HIV, toda interrupción del tratamiento debe considerarse como de alto riesgo de selección de cepas resistentes. Por lo tanto, la provisión continua y sin interrupciones de la medicación antirretroviral es una condición imprescindible para dificultar la expresión de este fenómeno biológico. En igual dirección, la educación del paciente y la información amplia a los médicos tratantes sobre la importancia fundamental de preservar el cumplimiento estricto de las indicaciones es un componente ineludible de las presentes recomendaciones.

— Tanto las ventajas del tratamiento temprano —las que deberán balancearse con los potenciales riesgos—, como la profilaxis primaria de las infecciones oportunistas, requieren la consulta oportuna por parte de las personas que conviven con el virus. Una amplia proporción de los infectados desconoce su situación, por lo que no puede acceder a las ventajas derivadas de la intervención temprana, por ello es necesario intensificar las campañas de información a la comunidad, alentando no sólo a evitar las conductas de riesgo, sino también a la consulta temprana por parte de quienes pudieran considerarse expuestos al contagio. Recordar la importancia de realizar serología para HIV en embarazadas (Ley 25.543).

— Decidir un tratamiento significa tratar de elegir el mejor esquema para ese paciente, considerando que el primer esquema será el que tiene mayor probabilidad de lograr el fin buscado de mantener la viremia por debajo de los límites de detección de los métodos ultrasensibles.

— Los programas de educación médica y las campañas de prevención deben incluir explícitas referencias a la inexistencia de evidencias que establezcan la equivalencia entre "carga viral no detectable" y "negativización o curación". De igual manera, debe destacarse que todos los pacientes, aun aquellos con carga viral no detectable deben considerarse potencialmente infectantes, por lo que las precauciones en su vida sexual y en el uso compartido de instrumentos punzo-cortantes (ej. jeringas), no debe ser abandonado en caso alguno.

— El diseño del esquema de tratamiento antirretroviral debe ser efectuado en forma individual, teniendo en cuenta las condiciones médicas y la voluntad y capacidad del paciente para cumplir con las prescripciones.

— El equipo de salud es responsable de dar la más amplia información sobre la necesidad de una estricta adherencia al tratamiento por parte del paciente.

— A la fecha no existen evidencias concluyentes que autoricen a interrumpir el tratamiento antiviral. Se podría considerar en pacientes que lo hubieran comenzado con cifras de CD4 mayores a 350 cél/mm3. De decidir esta estrategia de común acuerdo el médico y el paciente, éste debe ser controlado muy frecuentemente. Los pacientes que interrumpan tratamiento deben ser advertidos de los riesgos potenciales de un síndrome agudo de seroconversión, así como ser informados que el seguro aumento de su carga viral aumenta notablemente el riesgo de transmisión a sus parejas sexuales o eventuales expuestos a su sangre y fluidos. Toda indicación de interrupción estructurada de tratamiento debe acompañarse de información sobre sexo seguro.

— Se recomienda que dada la complejidad que implica el uso apropiado de los antirretrovirales, los mismos deben ser prescriptos y controlados por médicos con amplia experiencia en el manejo de pacientes infectados por el VIH.

— El costo adicional que la aplicación de estas recomendaciones implica para los financiadores (el estado, la seguridad social, el sector privado) deberá balancearse no solamente con los beneficios en la calidad de vida y el tiempo de sobrevida de los pacientes, sino también con la reducción de costos por tratamiento de enfermedades asociadas a etapas avanzadas de la inmunodeficiencia, evidenciado con la reducción en el número y duración de las internaciones, como se ha verificado en diferentes países. A esto deben sumarse los potenciales beneficios derivados de los años de vida productiva que no se perderán en pacientes oportuna y adecuadamente tratados.

No se conoce aún el momento óptimo para iniciar la terapia antirretroviral en pacientes asintomáticos. Para la toma de decisiones evaluar la tendencia, según publicaciones recientes, a considerar como parámetro de iniciación de tratamiento el nivel de CD4 más que el nivel de la carga viral. Tener en cuenta asimismo la preocupación existente por los efectos a largo plazo de la terapia antirretroviral.

1.- Deberá indicarse tratamiento antirretroviral en todo paciente con infección HIV confirmada que hubiera presentado una enfermedad definidora de SIDA o presente candidiasis oral y en todo paciente con síntomas atribuibles a la infección por HIV (fiebre de origen desconocido, pérdida de peso involuntario, diarrea de más de 1 mes de evolución).

2.- En pacientes asintomáticos la decisión de iniciar tratamiento deberá consensuarse entre el médico tratante y su paciente, quien debe recibir la más amplia información disponible, a fin de garantizar al máximo su adherencia al tratamiento, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales del tratamiento temprano.

Los beneficios potenciales de iniciar tratamiento temprano en pacientes asintomáticos incluyen:

- Control temprano de la replicación viral y reducción de la carga viral.

- Prevención de la inmunodeficiencia progresiva.

- Reducción de la progresión a SIDA y aumento de la sobrevida. Menor riesgo de seleccionar cepas resistentes con una completa supresión viral.

- Menor riesgo de toxicidad, al no tener que utilizar los medicamentos antirretrovirales junto a los que se requerirían para el tratamiento de enfermedades oportunistas.

- Posible disminución en el riesgo de transmisión viral.

A su vez los riesgos potenciales incluyen:

- Reducción en la calidad de vida en relación a la toma de la medicación y sus efectos adversos.

- Desarrollo temprano de resistencia, si la supresión viral es subóptima.

- Limitación en las opciones disponibles para futuros cambios de tratamiento.

- Potencial diseminación de virus resistentes.

- Toxicidad a largo plazo (lipodistrofia, dislipidemia, etc.).

- Duración desconocida de la efectividad de los tratamientos disponibles.

Los beneficios potenciales de demorar el inicio de tratamiento en pacientes asintomáticos incluyen:

- Evitar modificaciones en la calidad de vida relacionadas con la toma de la medicación.

- Evitar efectos adversos relacionados con los antirretrovirales.

- Demorar la aparición de resistencia a los antirretrovirales.

- Preservar el máximo de opciones de combinaciones de antirretrovirales para el momento en que el riesgo de desarrollar SIDA sea mayor.

A su vez los riesgos de demorar el inicio del tratamiento son:

- El posible riesgo de una depleción irreversible del sistema inmune.

- El posible riesgo de una mayor dificultad en lograr la supresión viral.

- El posible riesgo aumentado de transmisión del HIV.

3.- Se recomienda el tratamiento en todo paciente sintomático, independientemente del nivel de CD4, de la carga viral o que hubiera tenido una enfermedad definidora de SIDA.

4.- Se recomienda el tratamiento en todo paciente con recuentos de CD4 inferiores a 250 células/ mm³ (si es posible en dos o más controles separados por no menos de un mes, con el mismo método). La citometría de flujo es el método de elección para efectuar la determinación de CD4. Se establece dicho límite (250 cél/mm3) debido a la dificultad habitual, por trámites administrativos, de disponer del informe, por lo que si se estableciera un límite inferior posiblemente, al requerir una segunda determinación, ésta se realizara con tal demora, que cuando se dispusiera del resultado resultare ya inferior a 200 células/mm3.

5.- En todo paciente cuya carga viral basal supere 100.000 copias/ml, evaluar según niveles de CD4 y estado clínico la necesidad de tratamiento. No hay información suficiente disponible para establecer un límite preciso para indicar el inicio del tratamiento. En esta situación es conveniente efectuar dos determinaciones de carga viral separadas por cuatro semanas y utilizando la misma técnica.

6.- El inicio de tratamiento en el contexto de una primoinfección es motivo de controversia entre expertos. Los datos de los últimos estudios demuestran que las estrategias de inicio temprano y suspensión ulterior han fracasado hasta el momento. Por lo tanto, el inicio del tratamiento en situación de infección aguda debe ser discutido con el paciente, partiendo de la base que el mismo deberá continuarse, en el estado actual de nuestros conocimientos, por tiempo indeterminado. De iniciarse tratamiento, es preferible hacerlo en el contexto de un estudio clínico que permita obtener mayor información sobre el tema.

7.- Se debe iniciar tratamiento antirretroviral preventivo en casos de exposición accidental significativa de alto riesgo (ver sección correspondiente).

8.- Se debe indicar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas infectadas con HIV, de acuerdo con las recomendaciones específicas (ver sección correspondiente).

En todo paciente que habiendo sido informado de las exigencias que demanda la terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART, sigla en inglés), manifieste su voluntad y disposición de recibir dicho tratamiento y no existan contraindicaciones a juicio del médico tratante, el esquema de primera elección deberá incluir dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) y un inhibidor no nucleósido (INNTI) o dos inhibidores nucleósidos asociados a un inhibidor de proteasa (IP) asociado a ritonavir como booster, o dos INTI asociados a Nelfinavir (o Indinavir). La combinación de tres inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (AZT + 3TC + Abacavir) quedaría reservado a situaciones especiales. En todos los casos es recomendable el inicio simultáneo de todas las drogas que componen el régimen indicado.

En la elección de los componentes de la terapia antirretroviral, es necesario tener en cuenta las asociaciones no recomendables (ver tabla correspondiente), sea por suma de toxicidad o por potencial antagonismo. Asimismo, en la elección de las drogas deberá tenerse presente la posible resistencia cruzada entre ellas.

Toda vez que se opte por diferir tratamiento o iniciar un régimen de menor potencia teórica, los controles de CD4 y carga viral deberán efectuarse con intervalos no mayores de cuatro meses.

Las publicaciones más recientes desaconsejan el uso de hidroxiurea por los fenómenos tóxicos que produce y la falta de evidencias que demuestren beneficios virológicos, inmunológicos o clínicos con su utilización.

(¹) INTI. Inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa: AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T y ABC (abacavir). Próximamente se licenciará un inhibidor nucleótido de esta enzima, el tenofovir.

(²) INNTI. Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: nevirapina, delavirdina, efavirenz.

(³) IP. Inhibidores de proteasa: saquinavir (cápsulas duras y blandas), ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir. Próximamente se licenciará un nuevo IP, atazanavir.

(⁴) El ritonavir es un potente inhibidor del citrocromo P450, isoenzima 3A4, por lo cual afecta los parámetros farmacocinéticos de los IP actualmente disponibles por aumento de la concentración mínima (Cmin) y aumento de la concentración área debajo de la curva (AUC). Las ventajas de la asociación de 2 IP en esta situación farmacocinética se traducirán en mejoría de la adherencia (menor cantidad de comprimidos, menos dosis, no restricciones con la dieta) y eficacia frente a cepas resistentes. Se combinaría ritonavir con todos los IP enunciados excepto Nelfinavir.

(⁵) 3 INTI: AZT + 3TC + ABC. Situaciones especiales: hepatopatía, interacciones farmacológicas, adherencia.

COMENTARIOS:

d4t + ddI: dado su toxicidad no utilizar esta combinación en un primer esquema. Tener presente que su uso se ha visto asociado a toxicidad mitocondrial y acidosis láctica. Contraindicado absolutamente en mujeres embarazadas. Eventualmente emplearla en esquemas luego de un primer fracaso terapéutico cuando no hubiere otra opción.

Los inhibidores de la proteasa deben ser utilizados en asociación con dosis de ritonavir que permitan mejor su perfil farmacocinético. La adición de 100 ó 200 mg de rotonavir a indinavir, saquinavir, amprenavir o atazanavir, incrementa notablemente el área bajo de la curva y sobre todo la concentación mínima del IP asociado. Lopinavir viene coformulado con ritonavir. Este fenómeno, conocido como "boosting" permite utilizar los IP en una o dos dosis diarias, según el IP y reducir la dosis diaria total (VER TABLA).

IP asociado a ritonavir: IDV/r; SQV/r y LPV/r. Estudios recientes que sustentan estas alternativas como inicio de tratamiento. Estudio Best (J.AIDS 2003,17: 831-840) Este estudio incluyó pacientes que estaban recibiendo IDV 800 mg c/8 hs, una rama continuó con este esquema y la otra cambió a IDV 800 mg más RTV 100 mg cada 12 hs. A las 48 semanas ambas ramas resultaron igualmente efectivas con más efectos GI y genitourinarios en la rama IDV/r . En el estudio HIV NAT (CROI 2002, abs 422W) en ptes "naive" que IDV 800 mg c/8 hs Vs IDV 800/RTV 100 mg c/ 12 hs tuvo 64 % de pts en la rama IDV/r vs 50% IDV sólo con menos de 50 c/ml a la semana 112. Estudio 863 (N Engl J Med 2002, 346 (26) 2039-46) demuestra que LPV/r 400 mg/100 mg c/12 hs es más eficaz que nefinavir 750 mg c/8 hs, hubo mayor frecuencia de hipertrigliceridemia en la rama LPV/r. Estudio MaxC Min 1 (J Inf Dis 2003; 188 Sep 1) es el primer estudio que compara 2 IP más booster, fue randomizado a SQV 1000/ RTV 100 mg c/12 hs vs IDV 800 mg/RTV 100 mg c/12 hs. La respuesta virológica fue similar en las 2 ramas a las 48 semanas. Cuando los cambios de rama fueron considerados como fallos (debido a pobre tolerancia) resultó mejor SQV/r (menos efectos adversos). El estudio Max C min 2 (2nd IAS Conf on HIV Patog and Treatment, París, Julio, 2003 Abs LB23) comparó LPV/r 400/100 mg cada 12 hs Vs SQV/r 1000/100 mg cada 12 hs. A las 48 semanas la eficacia virológica fue similar en ambas ramas, cuando los cambios se cuentan como fallos, hubo más cambios en la rama SQV/r, ya que los pacientes por propia decisión o problemas de adherencia, cambiaban de rama.

El uso de IP asociados a ritonavir puede plantear problemas de adherencia al tratamiento y en algunos casos incremento de triglicéridos y colesterol LDL. Si bien el impacto clínico de estos tratornos del metabolismo lipídico no está claramente establecido, los pacientes que presenten estos trastornos deberán ser informados sobre los riesgos potenciales y recibir las recomendaciones pertinentes (dieta, ejercicio, abandonar el tabaco, control de su tensión arterial, etc).

Dada la ausencia de estudios comparativos que demuestren superioridad absoluta de una combinación de IP asociados a ritonavir sobre otra, es opinión de los integrantes de esta comisión que no se puede recomendar preferir una determinada asociación para el inicio de tratamiento en el caso de optar por este tipo de asociaciones.

Indinavir: es opinión de este Comité que, por razones de adherencia (requiere tres administraciones diarias y la toma alejado de las comidas) y que se ha demostrado mejor respuesta con su utilización en esquemas acompañados de ritonavir como booster, no sea utilizado sino de esta última forma.

Amprenavir: debería reservarse para esquemas de rescate.

3 INTI (AZT + 3TC + ABC): El esquema de 3 INTI (AZT+3TC+ABC) ha demostrado menor eficacia virológica comparado con un régimen de AZT+3TC+EFV. Su uso debe reservarse a situaciones especiales. Al venir coformulado de fábrica, puede ser considerado en poblaciones de mal prónostico de adherencia, como pacientes adictos a drogas, demenciados, etc., ya que se trata de un régimen sencillo, de una tableta dos veces al día. Su eficacia parece comprometerse particularmente en pacientes con CV>100.000 copias.

Es opinión de la mayoría de los integrantes de esta comisión que en base a datos que demuestran que solamente el 50% de los pacientes en centros urbanos logran una supresión consistente de su carga viral y que ello responde a diferentes razones pero que incluye la falta de adherencia, situación no predecible adecuadamente al inicio de seguimiento de un paciente, hay que analizar con profundidad los argumentos a favor y en contra de utilizar determinada combinación de antirretrovirales.

El cambio de TARV debe ser siempre precedido de una cuidadosa evaluación clínica basada en una exhaustiva anamnesis que permita establecer cuál es la causa que ha conducido al fallo terapéutico. Existen varias razones por las que un TARV puede fracasar:

1. factores basales del paciente: edad, carga viral basal, CD4 basales, criterios de SIDA enfermedad, comorbilidades, adicciones activas (drogas, alcoholismo), resistencia virológica basal y experiencias previas con antirretrovirales.

2. pobre adherencia y seguimiento clínico irregular.

3. efectos adversos y toxicidad.

4. problemas relacionados con la farmacocinética de las drogas (absorción, metabolismo, penetración en tejidos, requerimientos de ayunos o dietas, e interacciones medicamentosas).

5. potencia del TARV.

6. otras, muchas veces no explicables o desconocidas.

7. Provisión irregular por el financiador.

Por estos motivos, siempre deben descartarse las causas no relacionadas con la resistencia viral antes de indicar un cambio en el régimen.

Una consideración clave en la decisión de cambiar una terapia es el reconocimiento de la aún limitada oferta de agentes antirretrovirales, por lo que un cambio reducirá futuras opciones terapéuticas para el paciente. Por ello, en pacientes estables con varias experiencias antirretrovirales previas / y sin alternativas lo suficientemente válidas / y que presentan fallo terapéutico, puede ser prudente demorar el cambio hasta la aparición de nuevas drogas. Esta decisión debe realizarse en conjunto con infectólogos que cuenten con experiencia en el manejo de estas situaciones.

Las alternativas a considerar deben incluir la potencia del régimen substituido y la probabilidad de tolerancia o adherencia al nuevo esquema.

1. Fracaso terapéutico, definido por:

· A. Progresión clínica.

· B. Descenso del recuento de células CD4/mm³

· C. Aumento de la carga viral o fracaso en lograr el descenso deseado.

2. Intolerancia o toxicidad

3. Falta de adherencia.

4. Esquema subóptimo, en el caso de tener una opción mejor.

En la tabla siguiente se resumen los criterios para el cambio de terapia antirretroviral (TARV) por fallo terapéutico. En todos los casos la indicación del mismo sólo debe realizarse si existen alternativas válidas que lo justifiquen.

* el cambio debiera realizarse ante la presencia de cualquiera de los criterios (clínico, virológico o inmunológico) en forma independiente. Ver texto para más explicaciones.

† si el TARV produjo un efecto virológico adecuado pero el paciente persiste con inmunocompromiso severo, la aparición de un nuevo evento oportunista no significa necesariamente un fallo terapéutico. En esta situación, evaluar el cambio sólo ante la existencia de alternativas válidas.

1.- Fracaso terapéutico

1 A.- Progresión clínica

El desarrollo de síntomas menores relacionados a infección por HIV-1 (candidiasis oral, leucoplasia oral vellosa, fiebre prolongada, etc.) o la aparición de nuevos eventos definidores sugieren la necesidad de cambios en el tratamiento. Sin embargo, la aparición de un nuevo evento oportunista no necesariamente implica fracaso del mismo si ocurre dentro de los primeros seis meses de iniciado. Esta situación debe ser evaluada junto con el resultado de la carga viral y el recuento de células CD4/ mm³ , tanto previas al tratamiento como actuales. Un evento relacionado con síndrome de reconstitución inmunológica no debe ser considerado fallo terapéutico.

1 B1.- Descenso del recuento de células CD4+: implica una disminución del 30- 50% en valor absoluto o del 30% en valor relativo con respecto al basal, en al menos dos mediciones realizadas en el mismo citómetro de flujo con al menos dos meses de diferencia.

1 B2.- Si la carga viral se mantiene no detectable, pero los CD4 siguen descendiendo en niveles significativos, debe considerarse el cambio de tratamiento.

1 C.- Aumento de la carga viral o fracaso en lograr el descenso deseado:

Las siguientes decisiones deben considerarse si los cambios en la carga viral se confirman con una nueva medición realizada en el mismo laboratorio.

1 C1.- Si de carga viral no detectable se pasa a un nivel > de 2.000 a 5.000 copias/ml y no es atribuible a otras causas, puede ser conveniente considerar el cambio de tratamiento, siempre que existan alternativas suficientemente válidas.

1 C2.- Para aquellos pacientes que inicialmente tuvieron una disminución significativa de la carga viral, pero no se alcanzó el nivel de no detección (por ejemplo 1.000 a 2.000 copias/ml) un aumento confirmado a > 0.5 -1.0 log10 copias podría indicar cambio de tratamiento, siempre que existan alternativas suficientemente válidas. Deberá considerarse el agregado de dosis bajas de ritonavir si se está utilizando un IP (excepto Nelfinavir) .

1 C3.- Recordar que la carga viral puede aumentar por otras causas aparte de la aparición de resistencia; por ejemplo: vacunación reciente, infecciones intercurrentes y no adherencia al tratamiento.

1 C4.- Si la carga viral no desciende a las cuatro semanas, no es necesario cambiar inmediatamente el tratamiento, ya que en pacientes con carga viral pre-tratamiento muy altas, el descenso de la misma puede ser más lento (debido a una segunda fase prolongada). En estos casos la máxima supresión recién se puede observar entre los seis y nueve meses de iniciado el tratamiento. Por lo tanto, se recomienda el control de carga viral a los cuatro meses de iniciado el tratamiento, momento en el cual debe haberse logrado una reducción mínima de 1 log que justifique continuar con el mismo.

1 C5.- En aquellos pacientes en los cuales la carga viral disminuyó 2.0 log o más a los 6 meses pero aún es detectable, se puede continuar con el mismo tratamiento y mantener un seguimiento cercano hasta confirmar el fracaso. Un aumento significativo de la carga viral o la imposibilidad de obtener niveles indetectables en paciente naive o cursando su segundo esquema, hace recomendable el cambio de tratamiento.

1 C6.- En ocasiones puede ocurrir que la carga viral aumente (cerca de los niveles pretratamiento) y los CD4 se mantengan altos (aún por encima del valor pre-tratamiento). En este caso se recomienda repetir la carga viral; si se confirma el aumento, es conveniente cambiar el tratamiento, si existiera una alternativa mejor.

2.- Intolerancia o toxicidad

Si la toxicidad o la intolerancia son características de una droga de un grupo determinado se debería suspender esa droga y de ser posible reiniciar con otra de ese mismo grupo con diferente perfil de toxicidad; si esta posibilidad no existe se deberá rotar por drogas de otro grupo.

Ante la presencia de efectos tóxicos que dificulten la continuidad del tratamiento se debe evitar la reducción de dosis; en este caso se debe cambiar la droga en vez de reducir dosis.

Los pacientes que reciben IP y desarrollan alteraciones metabólicas severas no reversibles con tratamiento y cuya carga viral es indetectable por métodos ultrasensibles, tendrían la opción de cambiar el IP por un INNTI sin que se vea afectada la supresión viral.

3.- Falta de adherencia

En pacientes con pobre adherencia al régimen, es recomendable revisar las instrucciones y comprensión del mismo respecto a su posología, y realizar nuevos controles frecuentes. Si después de tres a seis semanas de reintentar con el mismo esquema continúa evidenciándose poca adherencia, se recomienda cambiarlo por alternativas que se presuman generen una mayor adherencia por parte del paciente.

4.- Posibles aspectos farmacocinéticos

En el caso en que no se evidencien causas aparentes para el fallo que se relacionen con problemas de toxicidad, adherencia o intolerancia, éste puede estar asociado a alteraciones farmacocinéticas. Deberán revisarse minuciosamente la prescripción de todas las drogas (ARV y no ARV), su relación con las comidas, con el tipo de dieta y la posibilidad de que estén ocurriendo interacciones medicamentosas.

5.- Esquema subóptimo

Si el paciente recibe dos (2) inhibidores de la transcriptasa inversa y tiene una carga viral no detectable, debe ser seguido periódicamente; cuando se detecte carga viral detectable el médico tratante podrá considerar con su paciente el pasaje inmediato a un régimen de potencia suficiente (tres drogas).

Un cambio en el TARV debido a fracaso debiera idealmente incluir drogas completamente nuevas para el paciente y que a priori no tengan resistencia cruzada con aquellas utilizadas históricamente por el mismo (Tabla 9). Esto incluirá el uso de dos nuevos INTI con dos nuevos IP combinados; o dos nuevos INTI con un INNTI; o uno o dos nuevos INTI y dos IP combinados con un INNTI. Considerando la alta frecuencia de mutaciones comunes que generan resistencia cruzada entre los IP, las dosis de cada IP utilizado en la combinación debe ser aquella activa para ambas drogas (ver dosis más adelante). Así, no debe confundirse con las mini-dosis utilizadas como booster que logran alcanzar niveles plasmáticos activos de un solo IP.

Por su parte, en caso que no pueda modificarse todo el régimen (situación que no es la ideal) debieran agregarse al menos dos nuevos agentes.

La resistencia cruzada entre los IP es alta, aunque las combinaciones de dos drogas de este grupo aún no utilizadas en el paciente, han mostrado resultados en cierta medida beneficiosos. Al respecto, se ha acumulado evidencia que sugiere que el fracaso de regímenes conteniendo nelfinavir es más sencillo de revertir con la combinación de otros dos IP, en razón de una menor incidencia de resistencia cruzada entre aquél y el ritonavir, saquinavir, indinavir, amprenavir y lopinavir/r.

Por su parte, la resistencia cruzada entre los INNTI (nevirapina, delavirdina y efavirenz) es aún mayor, hecho por el cual en la actualidad no se recomienda cambiar entre drogas de este grupo como parte de un nuevo régimen.

Finalmente, en el caso en que se dispongan de estudios de sensibilidad (genotipo o fenotipo), el nuevo esquema ARV podría elegirse en base a dichos resultados. Teniendo en cuenta el estado actual del conocimiento que indica que la resistencia cruzada entre diferentes INTI —producto de las mutaciones comunes a la mayoría de estas drogas— es alta, y considerando que —como fue arriba señalado— esto ocurre en forma similar para los IP, habría que considerar la realización de un estudio de resistencia al menos en los pacientes que deberán cambiar por segunda vez su TARV por fallo terapéutico (es decir que comenzarán su tercer esquema ARV). Estos pacientes en su mayoría han recibido ya las tres clases de drogas, y los datos que podrá aportar el estudio de resistencia muy probablemente permitirán:

1. el IP puede en estos casos ser prescripto sólo o con la dosis booster de ritonavir correspondiente (ver tabla de combinaciones)

2. En pacientes que fallaron con IP, deben utilizarse dosis eficaces de cada uno de los nuevos IPs prescriptos, no confundir con dosis booster de ritonavir. La excepción es la combinación lopinavir/r.

3. basados en resultados de test de resistencia

Las siguientes asociaciones de drogas no significan una recomendación absoluta para su uso, sino una orientación para ser utilizadas.

Se usarán las siguientes abreviaturas: Rit (ritonavir), Ind (indinavir), Saq (saquinavir) Nel (nelfinavir), Amp (amprenavir), Lop/r (lopinavir/ritonavir), Nvp (nevirapina), Efv (efavirenz).

1.- Dos inhibidores de proteasa:

— Combinaciones con dosis útiles de ambos IPs.

— Las combinaciones con 400 mg de ritonavir son mal toleradas y se asocian con mayor frecuencia a trastornos lipídicos.

· Rit 400 mg c/12 hs + Saq 400 mg c/12 hs (cáps. duras o blandas)

· Rit 400 mg c/12 hs + Ind 400 mg c/12 hs.

· Rit 400 mg c/12 hs + Nel 500-750 mg c/12 hs.

· Nel 750 mg c/8 hs + Saq cáps. blandas 800 mg c/8 hs o 1200 mg c/12 hs.

· Lop 400 mg/r 100 mg c/12 hs + Ind 600 mg única dosis. Ind 600 mg c/12 hs

· Lop 400 mg/r 100 mg c/12 hs + Saq 800 mg c/12 hs. Saq 1000 c/12 hs.

— Combinaciones con dosis útiles de un solo IP (booster con min-dosis de Rit):

· Rit 200 mg c/12 + Ind 800 mg c/12.

· Rit 100 mg c/12 hs + Ind 800 mg c/12.

· Rit 100 mg c/12 hs + Amp 600 mg c/12 hs.

· Rit 200 mg c/24 hs + Amp 1200 mg c/24 hs.

· Rit 100 mg c/12 hs+ Saq 1000 mg c/12 hs.

· Rit 100 mg c/12 hs+ Saq 1600 mg c/24 hs.

Para las siguientes combinaciones no hay datos suficientes:

¨ Ind + Saq

¨ Amp + Saq

¨ Nel + Amp

¨ Nel + Lop/r

2.- Inhibidores de proteasa + inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa:

· Nvp 200 mg. c/12hs + Ind 1000 mg c/8 hs*.

· Nvp 200 mg. c/12hs + Nel 750 mg c/8 hs.

· Nvp 200 mg. c/12hs + Lop 400 mg/r 100mg c/12 hs#.

· Nvp 200 mg. c/12hs + Saq 1000 mg/ r 100 mg c12 hs.

· Efv 600 mg/ día + Ind 800 mg c/12 hs + Rit 100 mg c/12 hs.

· Efv 600 mg/ día + Rit 600 mg c/ 12 hs.

· Efv 600 mg/ día + Nel 750 mg c/ 8 hs o 1250 c/12 hs.

· Efv 600 mg/ día + Lop 533 mg/r 133 mg c/12 hs

· Efv 600 mg/ día + Saq 400 mg + Rit 400 mg c12 hs&

· Efv 600 mg/ día + Amp 600 mg c/12 hs + Rit 100 mg c/12 hs.

*Considerar Ind + Rit

# En pacientes que previamente usaron IP considerar Lop 533 mg/r 133 mg c/12 hs